Provenge-2014_IQWIG

IQWIG sieht beim Sipuleucel-T keinen Zusatznutzen

R.S., 13.01.2015

Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung nach AMNOG hat der G-BA am 02.10.2014 das IQWIG beauftragt, das Sipuleucel-T zu bewerten.

Der Bericht des IQWIG vom 23.12.2014, der als "Vorschlag" in die Nutzenbewertung durch den G-BA eingeht, ist am 02.01.2015 auf der Internet-Seite des G-BA veröffentlicht worden.

Das Votum des IQWIG ist für alle, die mit einem fortgeschrittenen Prostatakarzinom und evtl. den entsprechenden Metastasierungen zu kämpfen haben, eine herbe Enttäuschung:

Auf S. 8 des Berichtes heisst es:

"Zusammenfassend ist damit ein Zusatznutzen ... nicht belegt."

Vor allem überrascht, dass der in der Zulassungsstudie IMPACT ausgewiesene Vorteil im Gesamtüberleben von 4,1 Monaten einfach hinwegspekuliert wird:

"Für den Endpunkt Gesamtüberleben lagen keine verwertbaren Daten vor." (S. 6)

"Für den Endpunkt Gesamtüberleben waren die vorliegenden Ergebnisse nicht sinnvoll interpretierbar. Während die Patienten im Sipuleucel-T-Arm auf eine weitere Therapie nach Maßgabe des behandelnden Arztes wechselten, haben die Patienten in der Scheinbehandlungsgruppe aller 3 Studien nach Progression überwiegend (ca. 67 %) eine Behandlung mit Sipuleucel-T begonnen. Im Sipuleucel-T-Arm bestand die weitere Behandlung bei einem großen Teil der Patienten aus Docetaxel, das nachweislich einen Effekt auf das Gesamtüberleben besitzt. Da der Einsatz von Docetaxel in der Kontrollgruppe im Median (vermutlich) später erfolgte als in der Interventionsgruppe (2,4 Monate später in der IMPACT-Studie, keine Angaben für die Studien D9901 und D9902A), wurde diesen Patienten eine wirksame Therapie also länger vorenthalten. Dies kann unter der Annahme, dass Sipuleucel-T keinen Effekt auf das Gesamtüberleben hat, eine relevante Benachteiligung der Kontrollgruppe bewirken (Unterschied der medianen Überlebenszeiten in der IMPACT-Studie 4,1 Monate). Es ist nicht auszuschließen, dass der in den Studien beobachtete Effekt im Gesamtüberleben allein darauf zurückzuführen ist." (S. 5)

Auch wenn die Diskussionen über die klinischen Wirk-Mechanismen des Sipuleucel-T seit mehr als 10 Jahren laufen und immer wieder die erstaunliche Tatsache, dass einerseits der Progress nicht aufgehalten wird, aber andererseits beim Gesamtüberleben ein besseres Ergebnis herauskommt (z.B. beim Prostvac genauso, s. dort), auch zu Unsicherheiten und skeptischen Haltungen führt - einfach den gesamten Overall survival benefit hinwegzudiskutieren, diesen "Mut" hatte bisher meines Wissens noch keiner der Provenge-Skeptiker.

Die 4,1 Monate längeres Gesamtüberleben, die in der Zulassungsstudie 2010 (USA) herausgekommen waren (IMPACT-Studie) werden in dem IQWIG-Gutachen einfach, wie es Urologen schon seit Jahren immer wieder tun, abgetan mit dem Hinweis darauf, dass ja diejenigen Männer, die in der Studie das Sipuleucel-T bekommen hätten, direkt im Anschluss Taxotere bekommen hätten, während die anderen das erst 2,4 Monate später bekommen hätten (weil die vorher entblindet dann auch erst noch Sipuleucel-T bekommen haben).

D.h. hier wird die steile, wissenschaftlich m.A. nach nicht haltbare These aufgestellt, dass dadurch dass fortgeschrittene PCa-Männer, die sich im Progress befinden (das Einsetzen des Progresses war in beiden Studienarmen gleichzeitig), eine Taxotere-Chemotherapie 2,4 Monate früher als andere bekommen haben, sie einen Gesamtüberlebens-Vorteil von 4,1 Monaten generiert haben!
In der damaligen Taxotere-Zulassungsstudie TAX327 war lediglich ein Gesamtüberlebensvorteil von 2,4 Monaten herausgekommen - und damals (Zulassung in den USA 2004) war Taxotere gegen Mitoxantrone, das bekanntlich gar keinen Überlebensvorteil hat sondern den Zustand der Männer eher verschlechtert, getestet worden!

Übertragen auf diese waghalsige IMPACT-Interpretation würde das bedeuten, dass die Kombination Sipuleucel-T / Taxotere, getestet gegen Scheinpräparat / Sipuleucel-T / Taxotere, einen fast DOPPELT so hohen Vorteil generieren kann als das in TAX327 der Fall war, OBWOHL hier nicht gegen Placebo bzw. ein nicht-wirksames aber die Lebensqualität herunterziehendes anderes Chemo-Therapeutikum getestet wurde! Ein solch abenteuerlicher Beitrag in der mittlerweile zum Glück sehr breiten Diskussion über Immuntherapien bei soliden Tumoren könnte übergangen werden, wenn er nicht vom IQWIG kommen würde und damit einen wichtigen Ausgangspunkt setzen würde für die abschliessende Nutzenbewertung im Unterausschuss Arzneimittel und schliesslich im G-BA selbst.

 
Stellungnahme von Sepp Blaim, 08.01.2015:
 
Das IQWIG-Gutachten ist schlampig gemacht.
In der TAX327-Zulassungstudie bringt es Docetaxel auf einen Überlebensvorteil von 2,4 Monaten - in der SWOG9916-Studie auf 1,9 Monate! In der längeren Nachbeobachtungsphase der TAX327 (von 2003 auf 2007) kommen noch mals 0,5 Monate dazu, insgesamt also für TAX327 2,9 Monate.
In der Auswertung der TAX327-Studie kann man lesen, daß es im 'overall survival' zwischen Männern mit höherem PSA und solchen mit niederem, ebenso zwischen denen die vermehrt Knochenschmerzen und denen die weniger hatten, keinen großen Unterschied (im 'overall survival') gegeben hat. Womit die Kernthese des IQWIG-Gutachtens, nämlich die  Verzerrung der Studienarme bei der Provenge-Impact-Zulassungsstudie,  widerlegt wäre.
 
Das IQWIG-Gutachten ist unglaublich tendenziös. Man will die hohen Therapiekosten den Krankenkassen nicht zumuten. Sollen doch die Männer früher sterben!! In der EMA-Zulassung kann man lesen, daß Provenge das günstigste Nebenwirkungsprofil aller für den Prostatakrebs zugelassenen Medikamente hat - besser auch als Zytiga und Xtandi.
 
Im IQWIG-Gutachten werden die Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Fieber und Kopfschmerzen aufgebauscht. 2,4 Monate der TAX327 Studie stehen gegen 4,1 Monate bei Provenge (die 2,9 Monate dürfen wegen der geringeren Nachbeobachtungszeit nicht genommen werden). Und das spätere Einsetzen der Taxotere-Chemo (wiederum 2,4 Monate) dürfte keinen negativen Effekt ( keine Verzerrung) auf den Placeboarm gehabt haben.