Hormon-Status

Hormon-Status

Da klagt ein Betroffener im BPS-Forum über eine "rasant abnehmende Orgasmusfähigkeit" und meint "Zur Zeit bewege ich mich hier nahezu am Nullpunkt" - und in der Replik des Forums-Urologen kommt diese Frage: "Wie ist der Hormonstatus?" Und er zählt auf, was er gerne als Messwert sehen würde: "Testosteron, FSH, LH, Prolaktin, SHBG, Östradiol" und ergänzt: "zusätzlich Harnstoff, Kreatinin, Blutbild Ferritin, TSH, Cholesterin, Triglyceride, HbA1c, Leberwerte, um andere - internistische Erkrankungen auszuschliessen."

Diese Geschichte ist schon über 10 Jahre alt, aber einen 'Hormon-Status' zu messen ist nach wie vor durchaus unüblich. Ja, nicht einmal das wichtigste Hormon für Männer und solche, die noch dazu einen Prostatakrebs haben, wird regelmässig gemessen, Testosteron. Selbst dann, wenn eine Hormonblockade, sprich ein Absenken des Blut-Testosterons in den Kastrations-Bereich aus therapeutischen Gründen gemacht wird, ist es mitnichten so, dass das Ziel dieser Männlichkeit vernichtenden Prozedur gemessen wird: Ist denn nun dieses Hormon, im Blut gemessen, wirklich im Kastrations-Bereich oder nicht?

In allen männlichen (menschlichen) Lebenslagen sinnvoll

Nicht erst dann, wenn was nicht mehr 'funktioniert', ist das Sich-Kümmern um seine Hormone sinnvoll. Steuern sie doch derartig viel im Körper (s. den Einführungs-Artikel unter den Biologischen Grundprozessen), dass z.B. Barry Sears davon überzeugt ist, dass "alles was im Leben wichtig ist (Gesundheit, langes Leben, physische und mentale Leistungsfähigkeit, Emotionen) letztlich durch Hormone gesteuert wird." (Sears 2005, Einführung, S.10)

Dabei benutzt Sears einen weiter gespannten Hormon-Begriff (dazu weiter unten mehr) als üblich: Hormone der endokrinen Achse werden in erster Linie benannt, wenn es um Hormone und Hormonsystem geht. Hier finden wir auch die vom Urologen angesprochenen Hormone:

Testosteron und Östradiol werden von FSH und LH der Hypophyse gesteuert, die auch Prolaktin macht (Prl). Und hierarchisch oberhalb der Hypophse steuern Hormone des Hypothalamus die Hormone der Hypophyse: GnRH = Gonadotropin-Releasing-Hormone.

Stellt sich beispielsweise unter Hormonblockade heraus, dass der PSA-Wert steigt, muss man sich anschauen, ob die Manipulation der endokrinen Achse an dieser Stelle noch funktioniert:

  • Erste Messung: Testosteron - ist der Wert im Kastrations-Bereich oder nicht? Wenn nicht:
  • Messung LH, weil die Testosteron-Produktion in den Hoden wird von dem Hypophysen-Hormon LH (Luteinisierendes Hormon) gesteuert. Der LH-Wert sollte kleiner 1 sein, wenn nicht, klappt die Hormonblockade nicht.
  • Hinzu können Messungen der AA kommen, der Adrenalen Androgene, also Hormone der Nebenniere.

LH und Testo: 2 Klassen von Hormonen

Am Beispiel dieser für Prostatakrebs-Betroffene wichtigen Hormone, LH von der Hypophyse und Testosteron aus den Hoden oder den Nebennieren, lassen sich die beiden Haupt-Klassen der endokrinen Hormone unterscheiden: Peptidhormone und Steroid-Hormone.

Peptidhormone sind Teil der Protein-Fabrikation einer Zelle, während Steroid-Hormone vom Cholesterin der Zellmembran abgeleitet sind und durch entsprechende Enzyme katalysiert werden. Welche Zellen jeweils die spezifische Peptid-(Protein-)Maschinerie anwerfen oder die spezifischen Enzyme auf Lager (und dann in Aktion) haben, hängt davon ab. LH wird im Hypophysenvorderlappen gebildet, Testosteron - das weiss man ja - im Hoden, aber auch (durch Vor-Hormone) - das weiss man nicht unbedingt - in den Zellen der Nebennieren.

Der Schocker von 2008

Für schon länger mit dem Prostatakrebs zusammen Reisende ergab sich im Jahre 2008 eine shocking news in Sachen Hormonblockade, als veröffentlicht wurde (Mostaghel, 2008), dass sich fortgeschrittene Tumore notfalls ihr Testosteron auf Zell-Ebene auch selbst machen können. Hormonblockade hin oder her, solange sie eine Manipulation in den endokrinen Fern-Transport der hormonellen Steuerung darstellt, ist die Produktion von Androgenen auf Zell-Ebene davon völlig unbehelligt.

Die bis dahin verwandten Begriffe von 'hormonsensibel', 'hormonrefraktär' usw. mussten umdefiniert werden - der Krankheitszustand, dass durch abgesenkten Testosteron-Pegel der Progress nicht aufzuhalten war, wurde  -nach einigem Hin und Her-  'kastrationsresistent' genannt. Und es verbreitete sich die Erkenntnis, dass der Androgenrezeptor immer noch eine Rolle spielte. Es ist klar, dass in einem kastrationsresistenten Stadium das Messen von Hormonen im Blutstrom nicht mehr ganz so aussagefähig ist, wenn doch die Hormone dort, wo sie auch gebildet werden können, gleich am Ziel sind und verbraucht werden: in den Krebszellen selbst. Das ist nicht mehr 'endokrin', sondern 'autokrin' oder auch 'intrakrin' (so der o.a. Mostaghel, 2008). Umso interessanter die Frage, was ist mit dem Androgenrezeptor, was kann man davon wo messen?

Wie wir wissen, kam die therapeutische Antwort auf die Entdeckung intrazellulärer Androgenproduktion mit der Zulassung des Abiraterone (Markenname Zytiga), das intrazellulär Androgene blockt, aber nicht nur.

Steroid-Hormone

Wenn in der hormonellen Steuerung von hormonabhängigem Gewebe die endokrinen Hormone nicht mehr die Rolle spielen, sondern die autokrin produzierten, sollte ein Blick auf die Gruppe der Steroid-Hormone hilfreich sein. Dies fördert auch das Verständnis der kleinen weissen Pillen, die sich heutzutage mancher Prostatakrebs-Erkrankter einwirft (morgens nüchtern, gleich 4 Stück) : Abiraterone.

Zunächst eine Klassifizierung, damit man in dem Gewimmel von Steroid-Hormonen sich besser zurechtfindet:

Will ich aus therapeutischen Gründen die Androgene blockieren, so ergeben sich gleich zwei Einsichten:

  • Die Östrogene werden dann gleich mitblockiert, weil abhängig.
  • Wenn ich weiter 'höher' im Stoffwechselbaum blockiere, blocke ich ausserdem die Glucocorticoide und Mineralocorticoide.

Im einzelnen sieht der Steroid-Stoffwechsel-Baum so aus - hier die Darstellung, die damals in der Veröffentlichung von Mostaghel et al. enthalten war:

 

Das Schöne an dieser Übersichts-Graphik ist (in meinen Augen) der fette grau hinterlegte Pfeil von links nach rechts, der beim Testosteron und beim DHT (Dihydrotestosteron) landet: Das ist der übliche Stoffwechsel-Weg bei der Bildung von Androgenen.

Wir haben 2 Einstiegs-Kästchen bzw. Ausgangs-Stoffe: Cholesterol und DHEA-S. Dient Cholestrol als Ausgangs-Substrat für die enzymatische Umwandlung, ist schon im zweiten Schritt ein CYP17-Enzym in Aktion. CYP17 katalysiert Pregnenolen bzw. Progesteron zu den Vorstufen der Androgen-Synthese, DHEA und Androstenedion. Abiraterone ist ein CYP17-Hemmer. Das bedeutet, dass der gesamte nachfolgende Stoffwechsel nicht mehr stattfinden kann. Wie man sieht, betrifft das vor allem die Cortison-Produktion (Abzweig vom 17-alpha-OH Progesteron). Allerdings werden die Mineralocorticoide durch die CYP17-Hemmung hochreguliert (Abzweig links vom Progesteron, Aldosteron als wichtigstes Mineralokortikoid). Siehe hierzu auch den Artikel 'Nebenwirkungen des Abiraterone').

Ist jedoch DHEA-S das Ausgangs-Substrat, greifen andere Enzyme und es können trotz Abiraterone Androgene gebildet werden. In denjenigen Fällen mit Doppel-Pfeilen handelt es sich um Enzyme, die in beiden Richtungen umwandeln können. Interessant ist zudem, dass auf der weniger befahrenen Nebenstrecke links unten noch einmal das CYP17-Enzym auftaucht: Auch auf diesem Wege wird die Androgen-Produktion, sozusagen durch die Hintertür, blockiert.

Vielleicht ist diese Übersicht noch etwas einfacher, wenn man nur den Testosteron-Stoffwechsel sehen möchte:

Diagnostisch könnten sich sich aus diesen beiden letzten Schaubildern eine Reihe von Vorschlägen für Mess-Möglichkeiten ergeben:

  • Bei Abiraterone-Therapie: Wie ist der Pregnenolen- und Progesteron-Pegel und welche Kortikosteroide werden noch gebildet? Wichtig für den Alltag, ob und wieviel Cortison zugeführt werden muss (bei CYP17-Hemmung dürfte auch dieser Synthese-Zweig zum Erliegen kommen).
  • Bei anderer Hormonblockade: Wie sind die Sexualhormone in ihrem Verhältnis zueinander vorhanden? Ist dann, wenn Testosteron zwar im Keller ist, auch das DHT unten oder nicht? Wenn nur eine Androgen-Rezeptor-Blockade gemacht wird (aktuell mit dem Enzalutamid / Xtandi), wie entwickeln sich die Östrogene? Ist evtl. sogar die Aromatase aktiv? Gibt es neben Estradiol (E2) auch noch E1 (Estron) oder E3 (Estriol)?
  • Bei Absetzen: Kommen die blockierten Hormon-Produkte wieder oder nicht?

Therapeutisch wären auch die HSD-Enzyme (Hydroxysteroid-Dehydrogenasen) als Zielpunkte zu überlegen:

  • Kann ich das Enzym 17betaHSD hemmen, würde ich damit eine Androgenblockade dicht am Geschehen haben ohne gleich alle anderen Steroid-Hormonklassen mitzublockieren.
  • Auch der Weg der Bildung von DHT am Testosteron vorbei, über 5 alpha Androstan, wäre so blockierbar.

Peptid- und Steroid-Hormone sind nicht alles

Zum Hormon-Status gehört m.A. nach, die Eicosanoide mit einzubeziehen. Kleine Botenstoffe, die aus 2 Fettsäuren der Zell-Membran, der Arachidonsäure (AA) und der Dihomogammalinolensäure (DGLA), synthetisiert werden, steuern das Immunsystem, indem sie inflammatorisch wirken (durch AA-Derivate) oder anti-inflammatorisch (durch DGLA-Derivate).

Inflammation, also eine entzündliche Reaktion des Immunsystems, vor allem wenn sie als dauerhafte, schleichende Inflammation im Körper vor sich hin köchelt, kann einen erheblichen Beitrag für das Krebsgeschehen liefern. Mit fortschreitender Metastasierung, erst recht, wenn diese durch keine Therapie mehr in Schach gehalten werden kann, geht einher mit bzw. wird vorausgesetzt durch steigende Inflammation. Messbar an den Eicosanoid-Botenstoffen. Später messbar am steigenden CRP-Wert, einem 'Akute-Phase-Protein', das akute entzündliche Erkrankungen anzeigt.

Da Fettsäuren aus den Zell-Membranen die Ausgangsstoffe für die Bildung dieser besonderen Hormone sind, empfiehlt sich diagnostisch, von Zeit zu Zeit einen Fettsäure-Status zu machen, s. entsprechenden Artikel.