"Hallmarks of Cancer"

Weinberg/Hanahan: The Hallmarks of Cancer

30.03.2016, R.S.

Keine Gruppe von Krebsforschern hat die Diskussion in den letzten 20 Jahren derart beeinflusst wie die Gruppe um den Biologen Robert A. Weinberg. Die zusammen mit Douglas Hanahan im Jahre 2000 veröffentlichten "Hallmarks of Cancer" (es waren sechs 'Hallmarks' = Kennzeichen, Markenzeichen) sind wohl das meistzitierte Papier in der Krebsdebatte. Im Jahre 2011 fügten sie 2 weitere "Hallmarks" hinzu, aber 2 Jahre später musste einer der beiden Autoren, Hanahan, eingestehen, dass die "designer drugs", die spezielle Krebs-Mechanismen und diese propagierten "Hallmarks" attackieren sollten, die Prüfung nicht bestanden haben ("Rethinking the war on cancer", 2014 - auf Anfrage im fulltext verfügbar).

Die ersten 6 Krebs-"Markenzeichen"

Graphik aus: 2000, Weinberg / Hanahan, The Hallmarks of Cancer
  1. Self-sufficiency in growth signals = Selbst-Genügsamkeit bei Wachstums-Signalen
  2. Evading apoptosis = Umgehen des Apoptose-Zelltodes
  3. Insensitivity to anti-growth signals = Unempfindlichkeit gegenüber Anti-Wachstums-Signalen
  4. Sustained angiogenesis = Nachhaltige Angiogenese (Bildung neuer Blutgefässe)
  5. Tissue invasion & metastasis = Invasion ins Gewebe und Metastasierung
  6. Limitless replicative potential = Unbegrenztes Potential für die Zellteilung

 

 

Kritik der "Hallmarks" von Soto / Sonnenschein

Im Jahr 2013 legten die beiden Krebsforscher Carlos Sonnenschein und Ana M. Soto eine Kritik der "Hallmarks" vor. In diesem Kritik-Papier stellen sie gleich am Anfang fest - dies sei als Kritik-Beispiel benannt:

"In Hallmarks I [ das ist die "Self-Sufficiency in growth signals" ] it is stated that normal cells remain in a state of passive quiescence and they require growth signals to stimulate them to enter the cycle."

Und halten dann dagegen: "Based on evolutionary theory, proliferation as the default state is a sine qua non pre-requisite for life (Sonnenschein and Soto, 1999). Thus, it becomes puzzling to explain how data could have been generated and eventually published claiming just the opposite, that is, that quiescence was instead the default state of cells in metazoa."

[ "Zum Markenzeichen I wird festgehalten, dass normale Zellen sich in einem Zustand passiver Ruhe befinden Wachstums-Signale benötigen, um in den Zell-Zyklus überzugehen." "Auf Basis evolutionärer Theorie betrachtet, ist die Vermehrung einer Zelle der Standard-Zustand und dies ist ein sine-qua-non (ohne geht nicht) des Lebens (SoSo, 1999, The society of Cells: Cancer and control of cell proliferation). Von daher dürfte es rätselhaft sein zu erklären, wie man Daten generieren will und evtl. publizieren, die das genaue Gegenteil behaupten, und zwar, dass Ruhe der Grund-Zustand von Metazoa-Zellen ist (Metazoa = Eukaryoten-Mehrzeller)." ]

2011: Zwei weitere "Hallmarks"

"Der konzeptionelle Fortschritt des vergangenen Jahrzehnts fügte zwei weitere Markenzeichen von potentieller Verallgemeinbarbkeit zu dieser Liste hinzu: Die Überprogrammierung des Energie-Stoffwechsels sowie die Fähigkeit, den Angriffen des Immunsystems entgehen zu können."

Die einzelne Zelle und ihre Genetik

Die eine Renegaten-Zelle / Wie Krebs anfängt

Der (damalige) Blick von Weinberg und Hanahan ist durch 2 grundlegende Annahmen geprägt: Krebs ist eine Erkrankung der einzelnen Zelle und in dieser wiederum ist eine geänderte genetische Steuerung verantwortlich. Man kann sie deshalb als die wohl bekanntesten Vertreter der mainstream-Interpretation der Krebs-Genese ansehen.

1998 hat Weinberg in einem schönen, gut lesbaren populärwissenschaftlichen 164-Seiten-Büchlein zusammengefasst, was aus seiner Sicht zum Thema Was-ist-Krebs und Wie-entsteht-Krebs damals festzuhalten war. Gleich im ersten Kapitel macht er deutlich, dass der angebliche 'Krieg gegen den Krebs' die Unterscheidung zwischen Freund und Feind erfordert: "The Enemy Within: Genes, Cells, and the Nature of Cancer"

Hier das gesamte Inhaltsverzeichnis:

Auch wenn Weinberg im zweiten Kapitel "How the Outside World Affects the Inside of Our Cells" sehr klar Umwelt-Ursachen für das zunehmende Auftreten von Krebs benennt, geht er in seinem Verständnis der Krebsentstehung doch von eben dieser einzelnen Krebs-Ursprungs-Zelle aus, die sich irgendwann entscheidet, nicht mehr mitzuspielen und ihr eigenes Ding zu machen:

"But on occasion a cell may choose to go its own way and invent its own novel version of a tissue or organ. It is then that we see the much-feared chaos that we call cancer." (S. 2) [ "Bei Gelegenheit mag eine Zelle ihren eigenen Weg wählen und ihr eigenes neues Gewebe oder Organ erfinden. Genau dann sehen wir dieses viel gefürchtete Chaos, das wir Krebs nennen." ]

Zu dieser Vorstellung kommt er aufgrund einer Annahme, welches grundlegende Chaos in unseren Körpern lauert:

"Our bodies are nothing more than highly complex societies of rather autonomous cells, each retaining many of the attributes of a fully independent organism. Right there, we confront great beauty and profound danger. The beauty lies in the coordinated behavior of so many cells to create the single, highly functional cooperative that is the human body. The danger lies in the absence of a single overseeing master builder, which seems to put the whole enterprise at great risk. Granting autonomy to trillions of worker cells invites chaos."

[ "Unsere Körper sind nichts anderes als hochkomplexe Gesellschaften von ziemlich autonomen Zellen, von denen jede einzelne viele der Attribute eines völlig unabhängigen Organismus speichert. Genau hier können wir sowohl grosser Schönheit wie auch einer schwerwiegenden Gefahr ins Auge sehen. Die Schönheit liegt in dem koordinierten Verhalten von so vielen Zellen, einzig um diese eine, hochfunktionale Kooperation herzustellen, die den menschlichen Körper ausmacht. Die Gefahr liegt darin, dass es nicht einen einzigen Baumeister gibt, der den Überblick behält, und so das gesamte Unternehmen einem grossen Risiko aussetzt. Wenn man Billionen von Arbeits-Zellen Autonomie gewährt, ist das eine Einladung zum Chaos." ]

Die Antwort von Toby Gibson: Kooperationsbereitschaft ist fundamental

Allerdings ist es mit der Autonomie der Zellen unseres Körpers nicht weit her.

Der Molekularbiologe Toby Gibson bezieht sich in seinem 2009 publizierten Artikel "Cell regulation: determined to signal discrete cooperation" nicht direkt auf Robert Weinberg bzw. die Krebs-Debatte, aber seine bezüglich Zell-Regulation vorgenommene abschliessende Beurteilung lässt sich ohne weiteres als Antwort auf das o.a. Zitat von Weinberg verstehen:

"Cooperativity is fundamental: it enables order to arise from the chaos of the spaghetti-like strands of thousands of different natively disordered polypeptide sequences. There is no dictator in cell regulation, no first among equals, no master regulator, no top-down system of governance. The time has come to acknowledge that the cell is anarcho-syndicalist: Homage to Catalonia."

Es gibt weder einen super-tollen Baumeister, der den Überblick behält und alle Zellen in ihrem Autonomie-Streben zügelt, es gibt auch so etwas Hierarchisches nicht einemal in einer einzelnen Zelle: "Da ist kein Diktator in der Zell-Regulation, kein Erster unter Gleichen, kein Master-Regulator, kein top-down System der Staatsführung. Es ist an der Zeit anzuerkennen, dass Zellen anarcho-syndikalistisch sind: Hommage an Katalonien." (Anspielung auf die kurze Zeit des Anarchosyndikalismus in Katalonien 1936 bis 1939).

Liegt in den Genen des Rätsels Lösung?

Nachdem Weinberg den 'Enemy Within' identifiziert hat, gibt er eine kurze Einführung "Genes and Molecules: A Brief Primer" und kommt zu dem Ergebnis:

"These genes take us straight to the heart of the cancer problem. They reveal the origins of cancer and will one day point the way to curing the disease." (S.12) [ "Diese Gene bringen uns zum Herz des Krebsproblems. Sie legen die Ursprünge des Krebses offen und werden uns eines Tages den Weg zeigen, diese Krankeit zu heilen." ]

Seit diesem Versprechen sind 18 Jahre vergangen, dem menschlichen Genom Projekt sind diverse Tumor Genom Projekte gefolgt, es gibt mittlerweile einen Irrgarten an genetischen Einzelerkenntnissen rund um die Myriaden von Tumor-Klonen, aber ein Weg, Krebs zu heilen, hat sich noch nicht aufgetan.

2013, Hanahan: "Prüfung nicht bestanden"

Douglas Hanahan macht 2013 in dem Artikel "Rethinking the war on cancer" den 'reality check' und kommt zu der ernüchternden Feststellung:

"The reality check, however, has been that designer drugs targeting  particular mechanisms and hallmark capabilities have not proved to be magic bullets." [ "Der Realitäts-Check ergibt, dass die Designer-Medikamente, dafür da, bestimmte Mechanismen und Hallmarks anzugreifen, nicht haben zeigen können, dass sie die Wunderpillen sind." ]

Er spricht davon, dass der Blick erweitert werden müsse und will ein "holistisches" Konzept verfolgen, wenngleich er mit einer militaristischen Terminologie den entscheidenden Schwenk weg vom "War on Cancer" noch nicht vollzogen hat. Für ihn ist Krebs immer noch der "enemy" und der Körper des Krebspatienten ein "battlefield", das man in Zukunft nur "integrativer" angehen muss.