Die einzelne Zelle und ihre Genetik

September 2016, R.S.

Da Krebs im allgemeinen als genetische Erkrankung angesehen wird, sollte ein Krebs-Betroffener wenigstens einige zentrale Begriffe von Genetik und Epigenetik parat haben, um Sinn und Unsinn von Behandlungen erwägen / diskutieren zu können, die erklärtermassen an 'den Genen' ansetzen.

Wieweit das Konzept der genetischen Erkrankung trägt, wird an anderer Stelle diskutiert, hier geht es nur um etwas Biologie, Abteilung Genetik.

Was ist ein Gen?

"Ein Gen ist ein DNA-Bereich, der exprimiert werden kann und dabei entweder ein Polypeptid oder ein RNA-Molekül als Endprodukt mit einer Funktion herstellt." (Campbell, Biologie, 8.Auflage, S. 465)

Wichtig dabei, dass nicht nur im Zellkern die DNA existiert - wir haben auch DNA / Gene in unseren Mitochondrien.

Die klassische Auffassung der Genexpression war: DNA --> Transkription --> mRNA --> Translation --> Proteinsynthese. Und dies galt nur in eine Richtung, die entgegengesetzte Richtung war nicht vorgesehen. Das nannte sich auch das zentrale Dogma der Molekularbiologie. Allerdings war dieses Dogma nicht mehr ganz richtig, als man Retroviren entdeckte, die in der Lage waren, aus RNA-Informationen wieder DNA zu machen. Dieser Umstand ist für das eigene Genom nicht unwichtig, besteht doch ein grosser Teil des menschlichen Genoms aus viraler DNA, die Retroviren dort einbauten, als sie uns infizierten.

Es gibt ein wunderschönes Video der Biologin Dr. Andrea Kamphuis zu den humanen endogenen Retroviren, in dem sie  sehr gründlich aufsetzt: "... dazu schaut man sich am besten an, wie das Erbgut unterschiedlicher Lebensformen organisiert ist."

Die Gesamtheit aller Gene ist das Genom - das menschliche Genom wurde vom Humangenomprojekt (HGP) entschlüsselt und 2001 veröffentlicht. Die Überraschung war, dass der Mensch nur etwa 20.000 bis 25.000 Gene besitzt, sodass die Annahme, dass die Komplexität des menschlichen Organismus auf die grosse Anzahl Gene zurückzuführen sei, obsolet war. Zum Vergleich:

Die Anzahl Gene liegt bei der Hausmaus auch nicht niedriger, selbst der Fadenwurm Caenorhabditis elegans hat 20.000 Gene. Und bei der Grösse des Genoms ( gezählt in Millionen Basenpaaren ) liegt der Mensch weit abgeschlagen hinter der syrischen Fritillarie, einer Blütenpflanze. Und da wir natürlich daran festhalten, dass wir Menschen doch viel komplexere Organismen sind als Würmer, Mäuse oder gar Blütenpflanzen, ist über die Anzahl Gene oder die Genom-Grösse die Erklärung nicht zu gewinnen.

Wer hingegen doch daran festhalten möchte, dass sich die 'Krone der Schöpfung' direkt in "unseren" Genen niederschlagen sollte, dürfte eine weitere kalte Dusche über sich ergehen lassen müssen - sich konfrontierend mit den aberwitzig vielen Genen, die wir sonst noch haben, ohne sie zu 'besitzen':

Das Mikrobiom

Die Gesamtheit aller unserer externen Darm-Bewohner mit ihrem eigenen Genom liegt weit über unseren körpereigenen Ressourcen: Es gibt viel viel mehr Einzeller im Darm als symbiotische Bewohner als wir Körperzellen haben und die Anzahl Gene dieses Genoms der Mikroorgranismen (deswegen Microbiom) toppt unser eigenes Genom bei weitem. Das entsprechende Forschungsprojekt heisst 'Human Microbiome Project'.

Gene gibts überall, aber ...

Gene, das Gen-Konzept, gibt es in allen Lebewesen, was sich aber unterscheidet sind die Mechanismen der Genexpression. Und dies ist die Antwort auf die Komplexitätsfrage. Nicht die einfache Anzahl Gene im Genom entscheidet über die Komplexität, die Vielfalt der letztendlichen zellulären Endprodukte, sondern die enorme Kombination diverser Elemente im Verlaufe von Genexpression und Genregulation.

Ein eindrucksvolles Beispiel liefern die Reifungsprozesse von Lymphozyten: "Eine einzelne B- oder T-Zelle hat auf ihrer Oberfläche ca. 100.000 identische Antigenrezeptoren. Greift man aber zufällig zwei beliebige B- oder T-Zellen heraus, ist es höchst unwahrscheinlich, dass sie den gleichen Antigenrezeptor tragen. Die variablen Regionen an den oberen Enden der Antigenrezeptoren werden sich vielmehr in ihrer Aminosäuresequenz von Zelle zu Zelle stark unterscheiden. Da die variablen Regionen die Antigenbindungsstelle bilden, legt deren definierte Aminosäuresequenz die Spezifität für das jeweilige Epitop fest.

Jeder Mensch besitzt mehr als eine Million verschiedene B-Zellen und zehn Millionen verschiedene T-Zellen, jede davon mit einer anderen Spezifität für die Antigenbindung. Andererseits enthält das menschliche Genom aber nur ungefähr 20.000 Gene, die für Proteine kodieren. Wie kommt es dann zu dieser bemerkenswerten Vielfalt der Antigenrezeptoren? Die Antwort lautet: Vielfalt durch Kombination." (Campbell, Biologie, 8.Auflage, S. 1294)

Genexpression - unabhängig und abhängig

Wann kommt es eigentlich dazu, dass ein Gen abgelesen wird und daraus ein funktionales Produkt entsteht bzw. wann nicht? Im Vorfelde von Transkription (Ablesen), Translation (Übersetzung) und Protein-Synthese läuft derartig viel ab, was bei der Betrachtung der Bedeutung der Gene Berücksichtigung finden muss. Die Regulation der Genexpression ist ein völlig eigenes Kapitel.

Allerdings ist zu unterscheiden zwischen denjenigen Genen, die dauerhaft exprimiert werden und auch keiner besonderen Regulation unterliegen, um die grundlegenden Funktionen einer Zelle aufrecht zu halten  - die sogenannten 'House-keeping genes' - und denjenigen Genen, die der Genregulation unterliegen und demzufolge in Reaktion auf veränderte Umwelt-Bedingungen bzw. bestimmte Signale intra- und extrazellulär exprimiert werden. Hinzu kommt die Epi-Genetik, sie komplettiert das ganze Geschehen, ob ein Gen abgelesen wird oder nicht.

Genregulation

Die Regulation der Genexpression ist aus zwei Gründen notwendig:

"Alle Lebewesen - Prokaryonten wie Eukaryonten - müssen in der Lage sein zu bestimmen, welche Gene unter bestimmten Bedingungen exprimiert werden. Ebenso müssen sowohl einzellige als auch vielzellige Organismen auf äußere und innere Signale mit dem An- und Abschalten der Transkription bestimmter Gene reagieren können. Die Regulation der Genexpression ist außerdem eine Voraussetzung für die Spezialisierung von Zellen in vielzelligen Organismen, die sich aus vielen unterschiedlichen Zelltypen mit verschiedenen Aufgaben zusammensetzen.

Um diese Aufgaben bewältigen zu können, muss jeder Zelltyp ein spezielles Programm zur Genexpression einhalten, das festlegt, welche Gene exprimiert werden und welche nicht." (Campbell, Biologie, 8.Auflage, S.475)

Ein Einführungs-Video des Teams von TheSimpleBiology zur Genregulation sei hier empfohlen, wenngleich sich dort auf die zweite Aufgabe bezogen wird. Der Lehrer Ulrich Helmich hat eine schöne Seitensammlung u.a. zur Biologie aufgebaut, hier sei im Zusammenhang der Genregulation hingewiesen auf 'Silencer und Enhancer', 'Methylierung von DNA', 'RNA-Interferenz' sowie 'Organisation der Gene im Zellkern'.

RNA-Interferenz: Nobelpreis 2006

Besonders hervorheben als erst erst vor wenigen Jahren entdeckte Methode der Genregulation will ich die RNA-Interferenz. Vor allem die erst 1993 zum ersten mal beschriebene meist doppelsträngige mikro-RNA (miRNA) erlaubt einen Eingriff in die Umsetzung der Gen-Information in die Protein-Synthese noch weit nach der (Zellkern-)Transkription in der (Cytosol-)Translation. Die miRNA lagert sich an die message-RNA (mRNA) an und verhindert so die Übersetzung der mRNA-Information in den Protein-Aufbau in den Ribosomen. Neben der miRNA gibt es noch die small interfering RNA (siRNA), die ebenalls wirkt durch Hemmung der Translation durch Anlagerung an die mRNA.

Der Nobelpreis für Medizin 2006 ging an 2 Forscher, Andrew Z. Fire und Craig C. Mello für die Entdeckung der RNA-Interferenz, wie sie es in der Zeitschrift Nature im Jahre 1998 veröffentlicht hatten: "Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans". Der Begriff 'Gen-silencing', also die Stillegung eines Gens, hatte hier eine Ausdehnung auch in den Bereich der Translation erfahren.

[ in Arbeit ]