Docetaxel / Taxotere

R.S., 31.03.2015

Das CNRS ist eine französische staatliche Organisation der Grundlagenforschung und dem Forschungsministerium unterstellt. In einem Institut des CNRS im Süden von Paris, in Gif-sur-Yvette, befindet sich das Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN). Hier wurde ab den 60gern unter der Leitung des Chemikers Dr. Pierre Potier sowohl an der synthetischen Herstellung des Taxol als auch an der Entwicklung des Taxotere geforscht.

Dr. Potier bekam 1998 die "Goldmedaille" des CNRS: In diesem Artikel wird genauer beschrieben, welches der Beitrag des CNRS zum Taxotere war (wobei "yew tree" die Eibe ist, aus dessen Borke bzw. Nadeln der Wirkstoff gewonnen wurde):

"Pierre Potier’s team also invented a process to produce, in unlimited quantity, a substance previously discovered in the United States, called TAXOL®, and made of yew bark extract. Thanks to the discovery by the Gif-sur-Yvette researchers of a precursor of Taxol® in local yew leaves, it is no longer necessary to cut down yew trees in order to make the drug. Furthermore, the biosynthesis of taxol led to the discovery of a compound which reacted positively to the tubulin test. This new product turned out to be twice as active as taxol; it was named TAXOTERE® and developed by the Rhône-Poulenc Rorer laboratories."

 Interessant auch ein Artikel des ICSN zur Entwicklung von Krebsmitteln aus Naturstoffen, allerdings auf französisch: Francoise Gueritte, Thierry Sevenet, 2007, "Les substance naturelles en chimiotherapie anticancereuse"

1991 veröffentlichten die Forscher des ICSN diese ersten Taxotere-Erkenntnisse: Bissery et al., Experimental Antitumor Activity of Taxotere (RP 56976, NSC 628503), a Taxol Analogue
Die ersten Zulassungen kamen 9 Jahre später: In den USA im Jahr 2000 als second-line Chemo für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom, im Jahr 2002 als first-line Chemo in Kombination mit Cisplatin, diese Zulassung wurde in 2003 auch in Europa erteilt. Für Brust- und Prostatakrebs kamen die Zulassungen im Jahr 2004, in den USA wie in der EU.

TAX327 / 2004 / 2008

Die Zulassungsstudie für das PCa hatte das Kürzel TAX327 und wurde im NEJM veröffentlicht: Tannock et al., 2004, "Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer"

Der Überlebensvorteil lag bei 2,4 Monaten im Vergleich zum Mitoxantrone, was später in einem Update der Studie durch Berthold et al., 2008, "Docetaxel Plus Prednisone or Mitoxantrone Plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer: Updated Survival in the TAX 327 Study" auf 2,9 Monate erhöht wurde, wobei diese Erhöhung sowohl durch ein Absenken des Wertes im Mitoxantrone-Arm als auch um eine Erhöhung im dreiwöchentlichen Taxotere-Arm sich zusammensetzte (s. Tabelle 1).

VENICE / 2013

Eine Phase-III-Studie mit Docetaxel in Kombination mit Aflibercept, einem die Angiogenese hemmenden Fusions-Protein aus Wachstumsfaktoren, hat keinen Überlebensvorteil gebracht, wie 2013 im LANCET Oncology veröffentlicht.

Wie wirksam ist das Docetaxel gg. PCa?

2 Zitate von Prof. Dr. Wörmann (DGHO), aus dem Protokoll der mündlichen Anhörung zum Sipuleucel-T am 09.02.2015 im G-BA:

(S. 8) "Ich muss allerdings kritisch sagen – Sie haben es wahrscheinlich auch nachgeschaut –, es gibt inzwischen mindestens sechs randomisierte Studien zu Docetaxel, jeweils unterschiedliche Applikationen, einwöchentlich, zweiwöchentlich, und es gibt nur die TAX 327, die diesen Überlebensvorteil zeigt. Die einwöchentliche zeigt überhaupt keinen Überlebensvorteil, die zweiwöchentliche – im Lancet vor ein paar Jahren publiziert – zeigt einen grenzwertigen Überlebensvorteil. Ich glaube, dass man Docetaxel nicht zu hoch loben darf, auch wenn die Studie damals gut ausgegangen ist."

(S. 10) "Wir sind nicht mehr ganz überzeugt, dass überhaupt Docetaxel genau diesen Überlebenszeitvorteil macht, der immer postuliert wird. Auch wenn man sich die Studien von damals anschaut: In einem Arm ist Estramustin zu Docetaxel gegeben worden. Es war eine Kombitherapie. Im zweiten ist gegen Mitoxantron verglichen worden, wozu es keine Studie gab. Das heißt, wir wissen nicht, ob dieser Arm schlechter gelaufen ist. Wir stellen grundsätzlich im Moment ein bisschen infrage, ob Docetaxel wirklich so wirksam ist, wie die 2004 publizierte Studie das annimmt."

Therapeuten-Berichte

Im folgenden sollen Erfahrungsberichte von Therapeuten durchgegangen werden, die in der Prostatakrebs-Szene eine grössere Verbreitung gefunden haben, immerhin liegen mittlerweile Erfahrungen von knapp 20 Jahren mit dem Einsatz von Docetaxel gg. Prostatatkrebs vor. Diese Darstellung geschieht auch vor dem Hintergrund aktueller Meldungen, nach denen sich angeblich herausgestellt hätte, dass ein früher Einsatz der Taxotere-Chemotherapie das Gesamtüberleben bei Prostatakrebs erheblich verbessert - Bezug ist die CHAARTED-Studie, die auf dem ASCO-Kongress 2014 vorgestellt wurde. Hier z.B. eine Stellungnahme der AKO (Arbeitskreis Onkologie der DGU) und AUO (Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie der DKG), die eine Empfehlung für eine frühe Chemo aussprechen.

Allerdings ist auch hier ein Blick in das schon erwähnte Protokoll der mündlichen Anhörung zum Sipuleucel-T lehrreich. Prof. Wörmann antwortet dem Patientenvertreter Udo Ehrmann:

Zitat Udo Ehrmann, S. 11: "Dann wollte ich darauf hinweisen, es gibt in der Tat schon eine Studienlage zu Docetaxel bei Patienten mit symptomfreiem Prostatakrebs, die kurz vor der Kastrationsresistenz stehen, das heißt, es handelt sich um metastasierten Prostatakrebs, die sogenannte CHAARTED-Studie, die ist auf der amerikanischen ASCO-Konferenz von Professor Sweeney vorgestellt worden. Sie zeigte für Docetaxel bei Männern ab vier Knochenmetastasen einen Überlebensgeweinn von 17 Monaten. Das ist mit keinem anderen bisherigen Krebsmittel vergleichbar."

Zitat Prof. Wörmann, S. 12: "... die Sweeney-Studie im ASCO. Die haben wir bei uns auch vorgestellt. Das ist eine wichtige Studie. Aber sie hat große methodische Probleme, weil die Einschlusskriterien im Verlaufe der Studie geändert worden sind. Das ist der Grund, warum wir uns zurzeit sehr schwer tun, Patienten in der frühen Phae eine Chemo zu geben. Außerdem ist die Studie vor über 10 Jahren, fast 15 Jahren designt worden. Da gab es weder Abirateron noch Enzalutamid. Das macht es schwierig, das heute noch zu transferieren."

Leibowitz

Der US-amerikanische Onkologe Dr. Leibowitz hat schon in den 90ern Taxotere im Rahmen einer Kombinations-Therapie (zusammen mit Estramustin / Emcyt und Carboplatin) gegen Prostatakrebs eingesetzt. Durch das Engagement von Christian Ligensa, der 1998 mit einem fortgeschrittenen PCa diagnostiziert wurde und nach langer Suche schliesslich Patient bei Dr. Leibowitz wurde, ist hierzulande die Arbeit dieses Onkologen einem breiten Kreis von Protatakrebs-Betroffenen näher gebracht worden. Christian hat nicht nur viele Papiere dieses klinischen Praktikers übersetzt, sondern auch Veranstaltungen mit Dr. Leibowitz in mehreren deutschen Städten organisiert, wie im Jahre 2002.

In einem längeren Vortrag in Fullerton / Kalifornien im Jahre 2001, der von Ralf-Rainer Damm später übersetzt wurde, ist der Einsatz des Taxotere durch Dr. Leibowitz dokumentiert, Zitat S.15:

"Es läuft so ab, dass wir etwas Decadron und vorbeugend gegen Übelkeit Zofran oder Anzemet über 15 Minuten verabreichen. Wir geben noch etwas gegen allergische Reaktionen. Die Taxotere-Dosis ist 25 mg/m2, und bei jedem Patienten 200 mg Carboplatin. Sie bekommen das in drei aufeinanderfolgenden Wochen, also zum Beispiel heute, Dienstag, nächste Woche Dienstag, übernächste Woche Dienstag, dann einen Dienstag nicht, dann wieder von vorne und immer so weiter, im Mittel etwa 18 bis 21 Dosen. Bei Emcyt gehen wir anders vor als üblich. Fast jede Studie über Emcyt als Teil einer Chemotherapie verwendet eine viel höhere Dosis, und es heißt auch immer, man soll es auf leeren Magen nehmen, damit es besser absorbiert wird. Aber daher auch die Übelkeit. Wir verwenden nur eine niedrige Dosis, zwei Emcyt dreimal täglich, am selben Tag wie Taxotere und am Tag darauf, und kaum jemand klagt über Übelkeit. Und die Decadron-Tablette empfehlen wir am Tag nach der Chemotherapie, das verhindert Wasseransammlung durch Taxotere. Und diese Folie zeige ich nebenher, aber sie zeigt unsere ersten 20 oder 30 so behandelten Patienten, und den durchschnittlichen PSA-Rückgang: 91 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97, 90, 60, 97, 99, 74, 90, 94. Ziemlich eindrucksvoll!"

Strum

Für die deutsche Prostatakrebs-Szene hat wohl neben Leibowitz kaum ein Therapeut gerade in den Anfangsjahren der Selbstorganisation, die in der Gründung des Bundesverbandes Prostatakrebs Selbsthilfe mündete, mehr Impulse gegeben als der US-amerikanische Onkologe Dr. Stephen B. Strum. Sein im Jahre 2002 zusammen mit Donna Pogliano verfasster Ratgeber "A Primer on Prostate Cancer" ist wohl für viele eine Art Prostatakrebs-Bibel geworden, zumal Ralf-Rainer Damm in einer heldenhaften Arbeit für die Übersetzung gesorgt hat, s. dieser link auf der BPS-homepage.

Zur Chemotherapie findet sich im "Primer" auf S. 157 diese bemerkenswerte Überlegung: "Einige Ärzte ziehen es vor, mit der Chemotherapie bereits dann einzusetzen, wenn der Körper noch stark und der Krebs schwach ist, anstatt zu warten, bis der Krebs stark und der Körper schwach werden."

Ein längeres, sehr interessantess Papier zur Chemotherapie von Dr. Strum, das er zusammen mit dem Pharmazeuten Dr. McDermed schon vor 15 Jahren geschrieben hat (mir ist die Original-Fundstelle im Netz nicht mehr zugänglich, auch weiss ich nicht, wer das Papier übersetzt hat), endet mit einer optimistischen Aussicht (S. 19, wobei AIPC bedeutet Androgen Independent Prostate Cancer, also das, was heute kastrationsresistent meint):

"Die Chemotherapie des PK hat sich in den letzten 5 Jahren deutlich geändert. Wir definieren das AIPC genauer, entdecken das AIPC früher und behandeln Patienten bei einer kleineren Tumorlast, wenn die Chance für eine signifikante Ansprechsrate noch gegeben ist. Es bleibt jedoch die Aufgabe, Patienten und Ärzte über diese fundamentalen Erkenntnisse in der Behandlung des Patienten mit AIPC aufzuklären. In den kommenden Jahren wird es Kombinationen synergistisch wirkender Medikamente geben; es werden Medikamente zum Einsatz kommen, die die Angioginese, Onkogene und Wachstumsfaktoren beeinflussen - Wege die Tumorzellpopulation auszulöschen. Die Möglichkeit das PK zu kontrollieren könnte in erreichbarer Nähe sein."

Ähnlich wie Leibowitz favorisiert er die eher weniger toxischere, also "patientenfreundlichere" Dosierung von 25 mg/qm 3 Wochen hintereinander (S. 2). Ansonsten ist auch diese Überlegung wichtig: "Viele chemotherapeutische Wirkstoffe töten Krebszellen, die sich aktiv vermehren. PK-Zellen wachsen generell langsam, was eine längere Expositionsdauer gegenüber chemotherapeutischen oder anderen antikarzinomatösen Wirkstoffen erforderlich macht."

Eichhorn

Dr. Frank Eichhorn, Urologe aus Bad Reichenhall, verbindet eine langjährige Zusammenarbeit mit Dr. Strum, nicht nur in Sachen Therapie des Prostatakarzinoms, beide Ärzte haben auch im Scientific Advisory Board von LEF, Life Extension Foundation, zusammengearbeitet.

Dr. Eichhorn ist einer der wenigen deutschen PCa-Spezialisten, die auch dann immer wieder noch weiterwissen, wenn Betroffene im klinischen Alltag der Prostatakrebs-Behandlung an das berüchtigte "Ende der Fahnenstange" kommen. Er hat auch langjährige Erfahrungen mit der Chemotherapie beim PCa, ist aber in den letzten Jahren etwas enttäuscht durch die verbreitete Ablehung in Patientenkreisen. So schreibt er in einem seiner Patientenrundbriefe, die er immer wieder dankenswerterweise für einen weiten Interessentenkreis produziert: "Nachdenklich bis frustriert stimmt mich allerdings die große Zurückhaltung gegenüber der Chemotherapie und der Strahlentherapie. Rund um die Welt wird von Experten die Chemotherapie des Prostatakarzinoms ( Taxotere, Jevtana ) als großer Fortschritt gefeiert. In einigen Selbsthilfegruppen scheinen die eher emotionalen Ressentiments gegen die Chemotherapie zu überwiegen. Das kann ich nicht verstehen weil ich in den letzten 10+ Jahren insbesondere mit der low dose Taxotere Therapie in Kombination mit Östrogenen, Carboplatin und Avastin sehr gute Erfahrungen gemacht und in Rundbriefen immer wieder weitergegeben habe." (Rundbrief vom 24.09.2013, S. 9) Der aktuelle Rundbrief von Dr. Eichhorn ist hier herunterzuladen.

Dr. Eichhorn ist also auch ein Anhänger der "low dose Taxotere" Therapie und der Kombination von Docetaxel und Carboplatin. Von ihm wie auch von den vorgenannten Therapeuten darf gelernt werden, dass nach erfolgreichem Test, ob Docetaxel überhaupt wirkt (ca. nur bei jedem zweiten), durchaus die Möglichkeit besteht, relativ nebenwirkungsarm auch sich wiederholende Chemo-Therapien (intermittierende Chemo) über einen längeren Zeitraum als mögliches Therapie-Schema ins Auge zu fassen.

Schulenburg

Ein weiterer urologischer PCa-Spezialist ist Frank Schulenburg mit seiner Praxis in Hamburg.

Er hat ähnlich wie Dr. Eichhorn den Aufbau der Prostatakrebs-Selbsthilfe in Deutschland unterstützend begleitet und wird nicht von ungefähr immer wieder als "Forums-Urologe" im BPS-Forum angesehen, in dem er bis heute aktiv ist. Als im Juni 2014 im Forum die ASCO-Veröffentlichung der CHAARTED-Studie diskutiert wurde, war sein trockener Kommentar: "Das hab ich schon 2001 so gemacht .... und es ist eine Bestätigung von Doc. Leibowitz" Und er fügte einige Zeit später hinzu: "Ich habe einigen, recht jungen, durchmetastasierten Patienten - alle PSA weit über 1000 - in den Jahren 2001 bis 2003 von Anbeginn Taxotere dazugegeben (seit 1996 verfügbar) und alle sind nach 6 bis 9 Monaten in den nicht messbaren PSA-Bereich gekommen und leben heute noch!"

Therapeuten-Berichte /

es folgen: Myers, Scholz, Vogelzang, Sartor, Gillessen, Wörmann, Heidenreich etc.