Denosumab-Antikörper

Denosumab-Antikörper

Die sogenannten Knochenschutz-Medikamente sollen durch Eingriffe in den Knochenstoffwechsel (soweit er überhaupt verstanden ist) einer Knochenmetastasierung vorbeugen oder zumindest die Wahrscheinlichkeit von Komplikationen herabsetzen. Der Antikörper Denosumab, der zunächst in geringerer Dosis (60 mg) als Prolia vermarktet wurde, ist seit 2011 in höherer Dosis (120 mg) als XGEVA in der EU zugelassen.

Man sollte sich zum Verständnis zumindest mit einem entscheidenden Geschehen im Knochenstoffwechsel beschäftigen, nämlich dem Zusammenspiel zwischen den beiden wichtigsten Knochenzellen, den Osteoblasten und den Osteoklasten.

Hierbei spielt die Signalgebung zwischen dem Receptor Activator of NF-κB (RANK) auf den Osteoklasten und seinem von den Osteoblasten produzierten Liganden RANKL eine entscheidende Rolle.

Wenn man Denosumab bekommt und sehen will, ob der Knochenstoffwechsel wirklich heruntergefahren wird, kann man das z.B. am Knochenabbaumarker beta-CTX, sehen: Hier ein Erfahrungsbericht eines Mitstreiters aus dem Forum.

Die XGEVA-Spritze wird monatlich subkutan appliziert. Der monatliche Rhythmus erklärt sich wohl aus der in der Zulassungsstudie gemessenen Halbwertszeit von 28 Tagen, siehe die deutschsprachigen Produkt-Informationen der EMA, auf S. 14, Abschnitt 'Pharmokokinetische Eigenschaften'. Allerdings sagt dies noch nichts darüber aus, ob die gegebene Dosis von 120 mg alle 4 Wochen eben genau diejenige Dosis ist, die die erwünschte Wirkung hat. In der Produkt-Information ist lediglich festgehalten, dass erst nach 6 Monaten ein "Steady-State" erreicht wurde, allerdings "bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung'.

Bevor Denosumab allerdings zum Einsatz kommen kann, sollten die verschiedenen Warn-Hinweise des Herstellers ("Rote-Hand-Brief") zur Kenntnis genommen werden:

Am 03.09.2014 wurde vor der Gefahr einer Kiefernnekrose gewarnt:  "Eine XGEVA®-Therapie sollte nicht begonnen werden bei Patienten mit bestehenden Zahn- und Kieferbefunden, die einen chirurgischen Eingriff erfordern oder bei Patienten, die sich noch nicht von einer Operation im Mundbereich erholt haben." Ausserdem kann es passieren, dass der Calcium-Haushalt durcheinander gerät, was u.U. sogar tödlich enden kann: "Hypokalzämie ≥ Grad 3 trat bei Patienten, die mit XGEVA® behandelt wurden,  häufig auf. Das Risiko erhöht sich mit einem steigenden Grad einer Nierenfunktionsstörung. Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der XGEVA®-Therapie korrigiert werden. Eine Ergänzung mit Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten erforderlich, außer bei bestehender Hyperkalzämie."
Zwei Jahre vorher wurde schon ein Rote-Hand-Brief ausgegeben, um auf die Gefahr der Hypokalzämie hinzuweisen.

Keine Nutzenbewertung im G-BA

Sucht man auf der homepage des G-BA nach dem Denosumab im Rahmen der Nutzenbewertung nach § 35 a SGB V, so findet man nur einen kurzen Beschluss vom 17.04.2014, nach dem das Verfahren eingestellt worden ist. Die "Tragenden Gründe" für diesen Beschluss führen aus, dass aufgrund des 14. SGB V Änderungsgesetzes, das den Bundestag am 20.02.2014 passierte, "die Rechtsgrundlage für die Durchführung von Bestandsmarktnutzenbewertungen in § 35a Abs.6 SGB V mit Wirkung vom 1.Januar 2014 entfallen" ist.

D.h. es war zwar dem G-BA möglich, Arzneimittel im Bestand (die also schon länger zugelassen sind, im Falle des Denosumab hat es ja vor der Zulassung als XGEVA bereits die Prolia-Zulassung gegeben) einer Nutzenbewertung zuzuführen, aber der Gesetzgeber hat dieses mit dem 14. SGB V Änderungsgesetz wieder kassiert, zu wessen Wohle sollte sich niemand fragen.

Dieser von der GroKo kassierte Absatz im SGB V (schon im Koalitionsvertrag festgelegt) hatte diesen Inhalt: "(6) Für bereits zugelassene und im Verkehr befindliche Arzneimittel kann der Gemeinsame Bundesausschuss eine Nutzenbewertung veranlassen. Vorrangig sind Arzneimittel zu bewerten, die für die Versorgung von Bedeutung sind oder mit Arzneimitteln im Wettbewerb stehen, für die ein Beschluss nach Absatz 3 vorliegt. Die Absätze 1 bis 5a und 7 bis 8 gelten entsprechend, wobei Absatz 8 mit der Maßgabe gilt, dass auch gegen die Veranlassung nach Satz 1 eine gesonderte Klage unzulässig ist. Bei Zulassung eines neuen Anwendungsgebiets für ein Arzneimittel, für das der Gemeinsame Bundesausschuss eine Nutzenbewertung nach Satz 1 veranlasst hat, reicht der pharmazeutische Unternehmer ein Dossier nach Absatz 1 spätestens vier Wochen nach Zulassung ein."
Heute sieht der § 35a SGB V demzufolge so aus - beim Absatz (6) steht nur "(weggefallen)". Bravo, die Patienten werden es schon zu ertragen haben.

RANKL / RANK / OPG gibts auch sonst im Körper

Die zwischen Osteoblasten und Osteoklasten zu beobachtende Signalgebung zwischen dem RANK-Rezeptor und dem entsprechenden Liganden RANKL gibts auch sonst im Körper. Dies könnte ein Grund dafür sein, dass gewisse Denosumab-Nebenwirkungen entstehen.

Zellen des adaptiven Immunsytems (T-Zellen, B-Zellen), aber auch dendritische Zellen nutzen ebenfalls diese Signalwege. Das OPG, das der Gegenspieler vom RANKL ist (wenn RANKL hoch, dann OPG niedrig und umgekehrt), wird von einer Vielzahl von aktivierten T-Zellen, aber auch B-Zellen produziert. Es liegt auf der Hand, dass durch eine medikamentöse Blockade des RANK-Liganden (das Denosumab dockt mit einer hohen Affinität an den Liganden an) das Immunzell-Geschäft gestört wird, was sicherlich nicht sonderlich wünschenswert ist.

Hingegen ist bekannt, dass sowohl Brust- als auch Prostatakrebs- (und auch Osteosarkom-) Zellen sich dieses Signalweges bedienen, sodass die Blockung hier eher erfreulich sein dürfte.

Zum Nachlesen eignen sich z.B. die Papiere von Prof. Brendan Boyce aus Rochester, New-York, wie diese hier:

Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin - aus 2007

Advances in the Regulation of Osteoclasts and Osteoclast Functions - aus 2013

Die molekularen Einzelheiten des RANK / RANKL pathways sind hier aufgearbeitet mit der software PathVisio.

Auf den KISP-Seiten findet sich eine informative Zusammenstellung zum Prolia / Xgeva, teils auch im Vergleich zu den Bisphosphonaten.