Immun-Checkpoint-Modulatoren

Übersicht über Immun-Checkpoint-Modulatoren und möglicher zukünftiger co-stimulatorischer Substanzen

Sepp Blaim, im Mai 2015

Hier der gesamte Artikel

Die Welt der Immun-Onkologie hat sich seit ca. 3 Jahren in ein Tollhaus verwandelt. Fast jede Woche werden in den Labors neue möglicherweise relevante Targets entdeckt. Mit Ipilimumab, Opdivo und Keytruda hat sich beim Melanom eine revolutionäre Entwicklung ergeben. Und viele meinen, das sei erst der Anfang. Wann wir Prostatakarzinom-Patienten davon profitieren, ist noch unbeantwortet. Aber sicher ist, wir werden früher oder später auch in den Genuß dieser immunologischen Fortschritte kommen. Auch wenn z. B. PD-1-Hemmer beim Prostatakrebs in der Monotherapie kaum wirksam sind. Ich gebe einen kleinen Überblick zu den zahlreichen Substanzen, die momentan in der – meist frühen – klinischen Erprobung sind. Die überwiegenden Studien laufen beim Melanom, Nieren-, Lungen- und Blasenkrebs.

Ipilimumab (CTLA-4-Hemmung)

ist schon in aller Munde. Zugelassen beim Melanom. Dazu gibt es weitere laufende Phase-III-Studien, u. a. auch beim Prostatakrebs vor Chemo, wo die Wirksamkeitsdaten durchaus noch im weiteren Jahresverlauf 2015 veröffentlicht werden können. Post-Chemo ist Ipilimumab in dieser Indikation allerdings schon durchgefallen. Interessant ist auch, daß AstraZeneca einen alten CTLA-4 Antikörper (Tremelimumab) wieder ausgegraben hat, den Pfizer schon 2008 wegen ungenügender Interimsdaten beim Melanom beiseite gelegt hatte, der aber später über Medimmune zu AstraZeneca zurückgekehrt war. Hier plant der Konzern zahlreiche Kombinationsstudien (z.B. Iressa + CTLA-4-Hemmung und PD-L-1 + CTLA-4). Aufsehen erregten letztes Jahr die Kombinationsdaten von Yervoy mit Nivolumab beim Melanom. Bei annähernd gleichbleibender Nebenwirkungsrate stieg die Ansprechrate deutlich an. Das beflügelte die Euphorie und manche sprechen schon vom Beginn eines neuen Zeitalters in der Onkologie. Wird in 10 Jahren die Immuntherapie das wichtigste Standbein in der Hämatologie/ Onkologie sein?

PD-1 und PD-L1 Hemmer

2013 war das Jahr der PD-1-Hemmer auf zahlreichen onkologischen und immunologischen Kongressen. Es laufen PD-1-Studien beim Melanom, Lungenkrebs, Nierenkrebs, Darmkrebs, Glioblastom. Nicht nur Bristol-Myers-Squibb (BMS) erhofft sich einen Milliardenmarkt. Es gibt momentan einen starken Wettlauf unter drei Pharmakonzernen (BMS, Merck und Roche), wer die jeweils schnellste Marktzulassung beim Melanom bewerkstelligen kann. BMS hat die Nase vorn mit Nivolumab (PD-1), dicht gefolgt von Merck (PD-1 unter der Projektnr. MK-4375) und Roche, stärker abgeschlagen mit seinem PD-L1-Hemmer (MPDL3280A). BMS erhofft sich noch für 2014 ein positives Plazet von der FDA beim Melanom. Am weitesten abgeschlagen im Rennen um eine Zulassung ist AstraZeneca mit dem Medimmune-PD-L1-Hemmer. Im Gegensatz zu Yervoy (CTLA-4) haben die PD-1-Hemmer weniger Nebenwirkungen und eignen sich so besser für Kombinationsstudien. Vor allem die PD-1-Ligandenhemmung (Roche) hat das beste Nebenwirkungsprofil. Beim Melanom zeigte Nivolumab und MK-3475 eine größe Ansprechrate als Yervoy. Ob es auch bei einer kleinen Subpopulation zu so dauerhaften stabilen Remissionen kommt wie bei Yervoy? Was die Ansprechrate betrifft, kann der PD-L1-Hemmer von Roche nicht ganz mithalten (Melanom). Aber er dürfte sich besonders gut für Kombinationen eignen. Roche plant Studien mit Avastin + PD-L1 beim NSCLC und Nierenkrebs. Leider haben PD-1 Hemmer beim Prostatakrebs bisher versagt. Ob der PD-L1-Hemmer von Roche für Prostatakrebs geeigneter ist? Zumindest hat der PD-L1-Antikörper beim Blasenkrebs, Lymphom und Brustkrebs erste Wirksamkeitsdaten gezeigt.

  • -Zum Asco 2014 wurden die Phase-I/II-Daten zur Kombination von Yervoy und Nivolumab beim beim Melanom gezeigt mit einer Ansprechrate von über 60 %! Inzwischen läuft eine Phase-III in dieser Indikation an.
  • - Gute Ansprechraten gab es bei den PD-1-Hemmern zum Asco 2014 auch beim Lungenkrebs, Nierenkrebs und Blasenkrebs.
  • - Eine weitere Überraschung bereiteten die PD-1-Hemmer beim triple-negativen Brustkrebs. Sowohl der PD-1-Hemmer von BMS als auch der von Merck lieferten deutliche Wirksamkeitsdaten aus einer Phase-1-Studie, die seit Sommer 2013 lief.

Zukünftige Immun-Checkpoint-Modulatoren

Bisher sind die CTLA-4- und PD-1/PD-L1-Hemmer einzigartig in ihrer Wirksamkeit. Doch weitere immunologische Targets werden untersucht (teils vorklinisch oder in gerade anlaufenden Phase-IStudien). Besonderes Augenmerk liegt auf der B7-Familie, aus der auch die PD-1-Hemmer stammen. Beim fortgeschrittenen metastasierten Prostatakrebs scheint B7H3 ein attraktives Target zu sein. Macrogenetics hat dazu eine Phase-I laufen. Compugen, ein amerikanisches BiotechUnternehmen, hat weitere Modulatoren aus der B7-Familie evaluiert und Bayer hat für zwei Modulatoren Lizenzvereinbarungen in Höhe von 540 Mill. Dollar abgeschlossen. AstraZeneca hat sich über den Kauf von Amplimmune die Rechte an weiteren Immunmodulatoren gesichert (u. a. B7-H4).

Stichpunktartig möchte ich zwei immer wieder genannte Immun-Checkpoint-Modulatoren erwähnen, die aber aus heutiger Sicht – zumindest in der Monobehandlung – nicht die Bedeutung der PD-1-Hemmer haben dürften: LAG-3 und TIM-3. Es laufen zu LAG-3 Phase-I-Studien. Kombinationen mit PD-1/PD-L1-Hemmern zeigten im Tierversuch deutlich synergistische Effekte.

Costimulatorische Substanzen in Kombination mit PD-1/PD-L1-Hemmern

Einer Flut von costimulatorischen Substanzen dürfte in den nächsten Jahren große Beachtung zuteil werden, vorallem in Kombination mit PD-1/PD-L1-Hemmern. Nachstehend eine kleine Auswahl.

Avastin: Es laufen momentan mindestens 3 Phase-I-Studien zur Kombination von Avastin mit PD-1/PD-L1-Hemmern zum Lungenkrebs (Merck), Glioblastom und soliden Tumoren (Roche). Ob es da schon Daten gibt zum Asco 2015? Roche begann vor kurzem eine Phase-II-Studie zu PD-L1 in Kombination mit Avastin beim Nierenkrebs gegen Sutent (Vergleichsarm). Der Konzern scheint die Avastin-Kombination bei weiteren Indikationen ausbauen zu wollen. Der immunsuppressive Einfluss von VEGF ist bekannt und in präklinischen Versuchen deuteten sich synergistische Effekte mit PD-1/PD-L1- Hemmern an.

IDO-Inhibitoren: IDO-Inhibitoren (Incyte) laufen momentan mit Merck's PD-1-Hemmer beim Melanom in Phase-I. Vielleicht gibt es erste Daten zum Asco 2015? Ebenso ist eine Phase-II beim Eierstockkrebs unterwegs.

CSF-1R-Antikörper: Tumorassozierte Makrophagen behindern die Immunreaktion und fördern die Tumorprogression. Der CSF-1R-Antikörper hemmt tumorassoziierte Makrophagen und Roche plant Studien mit PDL1-Modulatoren. CD 27: Celldex verfügt über einen agonistischen

CD27-Antikörper. Zum Melanom, Nierenkrebs, Darmkrebs und Hodgkin-Lymphom laufen Phase-I-Studien. Da der Antikörper die regulatorischen T-Zellen hemmt und zugleich die T-Zellaktivierung im Tumor erhöht, plant Roche Kombinationsstudien mit PD-L1-Modulatoren. Auch mit anderen Pharmakonzernen hat Celldex ähnliche Kooperationsvereinbarungen getroffen.

Antikörper gegen KIR: BMS plant einige Kombinationsstudien mit Lirilumab (anti-Kir von Innate Pharma). Kir hemmt NK-Zellen und verhindert eine umfassende T-Zellaktivierung. Insofern liegt die Kombination von Anti-Kir-Antikörpern mit PD-1-Modulatoren nahe.

Antikörper gegen 4-1BB: Das Glycoprotein gehört zur Tumor-Necrose-Receptor-Family und im Tierversuch hatte die Hemmung von 4-1BB eine verstärkte immunologische Antwort auf den Tumor zur Folge. Es sind für 2015/2016 Studien geplant.

Antikörper gegen OX-40: Im Tierversuch verursachte die Hemmung von OX-40 eine verstärkte CD-8-Infiltration im Tumorgewebe. Momentan laufen Studien beim Glioblastom.

Tim-3: Tim-3 wird auf T-Zellen exprimiert. Antikörper gegen Tim-3 + PD-1 könnten besonders beim Darmkrebs wirksam sein – vielleicht auch beim Prostatakarzinom? Die Übersicht ist zum einen weder vollständig noch umfassend. Sie entstand aus der Recherche eines Betroffenen in der Münchner Staatsbibliothek, wo zahlreiche aktuelle, fast ausschließlich englischsprachige Zeitschriften zur Immunologie zu lesen sind. Ich bin von den zukünftigen onko-immunologischen Möglichkeiten schon heute fasziniert.