Alpharadin

Alpharadin / Radium-223 / Xofigo

Der G-BA hat in seiner frühen Nutzenbewertung nach AMNOG im Jahre 2014 dieses beschlossen, Datum 19.06.2014:

  • "1) Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel infrage kommt: Zweckmäßige Vergleichstherapie: Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon. Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
  • 2) Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel nicht infrage kommt: Zweckmäßige Vergleichstherapie: Best-Supportive-Care (insbesondere adäquate Schmerztherapie, Behandlung mit Bisphosphonaten und/oder Radionukliden) Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Best-SupportiveCare: Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen"

Das IQWIG hat hat diese 'Gesundheitsinformation' zum Xofigo bereitgestellt. Dort ist die o.a. Beschlussfassung des G-BA insofern erläutert, als

  • a) der Grund für die Entscheidung zu 1) schlicht der ist, dass 'der Hersteller keine geeigneten Daten' vorgelegt hat. 'Ob Radium-223-dichlorid hier Vor- oder Nachteile hat, bleibt unklar.'
  • b) die Grundlage für die Entscheidung zu 2) beruht auf einer einzigen Studie mit 900 Männern, die lediglich die sogenannte 'Best-Supportive-Care' ('unterstützende Behandlung') bekamen, von denen dann zwei Drittel zusätzlich Radium-223-dichlorid bekamen.

Die Dossierbewertung des IQWIG ist hier herunterzuladen.

Das 26-seitige Wortprotokoll der mündlichen Anhörung vom 12.05.2014 ist auf der G-BA-homepage hier herunterzuladen; dabei war auch der BPS-Vertreter Udo Ehrmann, dessen Beitrag auf S.23 nachzulesen ist.

ALSYMPCA Zulassungsstudie

Im Juli 2013 wurde im NEJM die Zulassungs-Studie zum Radium-223 veröffentlich, sie steht im fulltext zur Verfügung: Parker et al., "Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer"

Ein von LowRoad übersetztes informatives Interview mit Dr. Parker findet sich auf dieser KISP-Seite.

Wie funktioniert Radium-223 ?

Eine gewisse Antwort lässt sich aus der EMA-Veröffentlichung "Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Xofigo" entnehmen, hier einige Zitate:

S. 8:
"Sein aktiver Bestandteil, Radium-223 (als Radium-223-dichlorid), imitiert Calcium und wird selektiv im Knochen und hier insbesondere in Bereichen von Knochenmetastasen eingelagert, indem es Komplexe mit dem Knochenmineral Hydroxylapatit bildet. Der hohe lineare Energietransfer von Alphastrahlern (80 keV/Mikrometer) führt in den angrenzenden Tumorzellen zu einer hohen Häufigkeit von Doppelstrangbrüchen der DNA, wodurch ein wirksamer zytotoxischer Effekt erzielt wird. Zusätzliche Auswirkungen auf die Mikroumgebung des Tumors, Osteoblasten und Osteoklasten inbegriffen, tragen ebenfalls zur In-Vivo-Wirksamkeit bei. Die Reichweite der Alphateilchen von Radium-223 beträgt weniger als 100 Mikrometer (weniger als 10 Zelldurchmesser), weshalb die Schädigung des umgebenden normalen Gewebes minimiert wird."

Die entscheidene Behauptung ist also, dass nur "selektiv im Knochen und hier insbesondere in Bereichen von Knochenmetastasen eingelagert" wird. Die Frage ist, wieweit das stimmt.

Da das Radium-223 in der Infusionslösung als freies Ion vorliegt und als solches Calcium imitiert, fragt sich z.B. dieses: Kann es dann nicht auch ins Hirn gelangen, denn auch da werden Ca-Ionen benötigt ... ?

"S. 12:
Nach intravenöser Injektion wird Radium-223 rasch aus dem Blut entfernt und vorwiegend in Knochen und Knochenmetastasen eingelagert oder in den Darm ausgeschieden. Fünfzehn Minuten nach der Injektion verblieben ungefähr 20 % der injizierten Aktivität im Blut. Nach 4 Stunden verblieben ungefähr 4 % der injizierten Aktivität im Blut, ein Wert, der 24 Stunden nach der Injektion auf weniger als 1 % gesunken war. Das Verteilungsvolumen war größer als das Blutvolumen, was auf eine Verteilung in periphere Körpergewebe hinweist."

Demnach verschwindet das Radium-223 nach und nach aus der Zirkulation und gelangt u.a. in 'periphere Körpergewebe', im Prinzip in alle, in denen die Ca-Imitation Platz greifen kann.

"Zehn Minuten nach der Injektion wurde im Knochen und Darm Aktivität beobachtet. Der Umfang der Aktivität im Knochen betrug 4 Stunden nach der Injektion zwischen 44 und 77 %. In anderen Organen wie Herz, Leber, Nieren, Harnblase und Milz wurde 4 Stunden nach der Injektion keine signifikante Aufnahme festgestellt."

Wie aber wird 'Aktivität festgestellt', wenn das ein Alpha-Strahler ist und die Reichweite im Gewebe weniger als 0,1 mm ist ? Und: Das Hirn ist demnach erst gar nicht gemessen worden (wie auch, haben wir doch zusätzlich noch die Schädeldecke).

"Gesamtkörpermessungen 7 Tage nach der Injektion (nach Korrektur für den Zerfall) deuten darauf hin, dass im Median 76 % der angewendeten Aktivität aus dem Körper ausgeschieden wurde."

Nach 2 Wochen ist alles vorbei, die Schadwirkung ist passiert, hoffentlich nur da, wo es gewünscht war ...

Auf S. 13 steht etwas zu den Toxizitäts-Tests, an Ratten u. Hunden. Fraglich, wie da z.B. 'geistige Verwirrtheit' aufgefallen sein kann - eine Beobachtung, die wir bei Mitstreitern nach einer Alpharadin-Therapie leider haben machen müssen: vorher klar im Kopf, hinterher verwirrt, auf Dauer.