Prostvac V/F - PROSPECT-Phase-III-Studie

Prostvac V/F - was ist das?

RS, 01.10.2014

Ob wir demnächst eine weitere Immuntherapie gegen das fortgeschrittene Prostatakarzinom bekommen, wird jetzt in einer Phase-III-Studie mit weltweit 1.200 Studien-Teilnehmern ermittelt. Zwar sind hoffnungsvolle Therapie-Ansätze aus Phase-II-Studien immer mal wieder in Phase-III-Studien gescheitert, aber bei dieser PROSPECT-Studie besteht auf jeden Fall begründete grosse Hoffnung, dass sie erfolgreich sein wird. Dafür spricht die jetzt schon grosse Zahl von klinischen Studien, die sich mit der Wirkung dieser Impfung beschäftigt hat, darunter allein 7 Studien vom National Cancer Institute (NCI). Es handelt sich bei dieser Immuntherapie also nicht um die Entwicklung eines grossen Pharma-Konzerns. Die PROSPECT-Studie wird durchgeführt mit PROSTVAC V/F TRICOM. Sollte die Studie erfolgreich sein, könnte mit einer Zulassung noch in 2016 gerechnet werden (Ende 2014 wird die Studie geschlossen und die Daten-Auswertung kann beginnen, endgültiger Studien-Abschluss ist für August 2016 geplant).

ProstVac = Prostata Vaccinierung, also eine Impfung von Prostata(krebs)gewebe.

Das V steht für Virus, das F steht für Fowlpox = Geflügelpocken-Viren. Es werden (Pocken-)Viren genetisch aufbereitet, es entstehen sogenannte rekombinante Viren, Schreibweise rV, oder rF.

Diese Immuntherapie arbeitet mit gleich drei Bestandteilen:

Einer ersten subkutanen Gabe von rV, zusammen mit 3 ko-stimulierenden Proteinen. 4 weitere Gaben von rF, ebenfalls zusammen mit diesen 3 ko-stimulierenden Proteinen. Diese Proteine sind: B7.1 (CD80), ICAM-1 (CD54), LFA-3 (CD58) und werden zusammengefasst unter der Bezeichnung TRICOM (TRIad of CO-stimulatory Molecules)

Um eine bildliche Vorstellung von dieser Therapieform zu bekommen, hier eine Folie aus dem u.a. Vortrag von Philip Kantoff, gehalten auf dem ASCO-Kongress Ende Mai 2014:

Prostvac Wirkungsmechanismus

Eine lange Vorgeschichte

Was kompliziert aussieht und sich kompliziert anhört, hat eine lange Vorgeschichte, in der das Verfahren mehrfach verbessert wurde. Schon 1999 haben Sanda et al. an 6 Patienten gezeigt, dass eine PSA-Impfung mit rekombinanten Viren funktioniert und sicher ist. PSA produzierende Tumorzellen sollen auf diese Weise von Immunzellen erkannt und angegriffen werden können. Ein Jahr später gab es die erste Phase-I-Studie mit 33 Männern (Dana Farber Cancer Institute Boston), denen 3 Monate rekombinante Viren (rV) verabreicht wurde, die das PSA kodierten (Schreibweise rV-PSA). Ein Teil bekam auch noch GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen Kolonie-stimulierender Faktor, bekannt als Leukine), zur zusätzliche Immunstimulierung. Die PSA-Level stabilisierten sich, bei einem Teil auch für länger, und die Impfung wurde gut vertragen. Im Jahre 2002 wurde eine ähnliche weitere Phase-I-Studie von Gulley et al. vom National Cancer Institute (NCI) durchgeführt, mit ähnlich positivem Ergebnis. Im Jahre 2006 wurde eine dritte Phase-I-Studie mit 10 PCa-Patienten veröffentlicht, die nun aber das Verfahren ausbaute: Da man zwischenzeitlich herausgefunden hatte, dass die Wirkung der rV-PSA-Impfung durch ganz bestimmte 3 Moleküle verstärkt werden konnte, wurden sie dem Behandlungs-Protokoll hinzugefügt (TRICOM). Ausserdem wurden noch rekombinante Geflügelpocken-Viren als zweite Impfung hinzugenommen. Im Ergebnis hielten die Autoren, DiPaola et al., fest: "Therefore, PROSTVAC-VF/TRICOM represents a feasible therapeutic approach for further phase II and III study in patients with prostate cancer."

Die Phase-II-Studie von Kantoff et al., 2010

Der Weg war frei für die weitere klinische Testung. Ein randomierte kontrollierte Phase-II-Studie mit 125 Patienten wurde, nun wieder unter der Führung von Dana Farber in Boston in Zusammenarbeit mit dem NCI (u.a. Philip Kantoff, James Gulley), wurde auf den Weg gebracht und die Ergebnisse 2010 veröffentlicht. Als erster industrieller Sponsor trat Therion Biologics (Cambridge, MA) auf, der dann für das weitere follow-up abgelöst wurde durch Bavarian Nordic Immuno Therapeutics, ein Biotech-Unternehmen aus Dänemark, das auch jetzt die Phase-III-Studie sponsert. 

Das Problem an dem Ergebnis dieser Phase-II-Studie war, dass sie ihr selbst gestecktes Ziel, nämlich an dem biologischen Endpunkt PFS=progression free survival den Erfolg zu demonstrieren, nicht erreicht hatte, die beiden Studien-Arme unterschieden sich kaum (3,8 Monate vs. 3,7 Monate). Gleichwohl war die Studie ein voller Erfolg, schliesslich war der zweite biologische Endpunkt OS=overall survival, gleich um 8 Monate besser im Behandlungszweig als im Kontroll-Arm. Hatte es schon in der Interpretation der Studienergebnisse des Sipuleucel-T (Provenge) Schwierigkeiten gegeben, so war mit dieser Phase-II-Studie einer Immuntherapie beim fortgeschrittenen PCa endgültig klar, dass man sich von der bisherig üblichen Betrachtung von Erfolg und Misserfolg (an der PSA-Wert-Entwicklung orientiert) lösen musste.

Auf dem alljährlichen weltweit wichtigsten Onkologen-Kongress ASCO gab es Ende Mai 2014 eine 1 1/2 stündige Vortrags-Veranstaltung zu (Prostavac-)Immuntherapien, mit Vorträgen von Philip Kantoff, Lawrence Fong, Ravi Madan. Auf der homepage von Bavarian Nordic lassen sich diese Folien-Vorträge anschauen, sehr zu empfehlen.

Kombination Vaccinierung und Chemo

Aus diesen Vorträgen ist zu ersehen, dass der als "Natural History of Prostate Cancer" gehandelte Verlauf der PCa-Erkrankung dabei ist konterkariert zu werden. Prostatakrebs, auch fortgeschrittener, kann mit geeigneten Kombinationstherapien in Schach gehalten werden, nicht jedoch mit einem sturen Festhalten an sequentiell zu verabreichender Monotherapie.

Auf dieser Folie 55 aus dem Vortrag von Ravi A. Madan, gehalten auf dem ASCO-Kongress am 30.05.2014, wird deutlich, wie Kombinations-Therapien den Krankheits-Verlauf verändern könnten, wenn man nur mal 2 Therapie-Komponenten intelligent kombiniert: