Zirkulierende Tumorzellen

Zirkulierende Tumorzellen (CTCs)

Vorweg: Eine gute Einführung in das Thema bietet eine Ausarbeitung von Hartmut Horn vom 01.7.2012.

Vom Labor Pachmann in Bayreuth wissen wir schon lange, dass sie anbieten, im Blut zirkulierende Tumorzellen zu finden und daraus gewisse Schlussfolgerungen für die Therapie ziehen zu können.

Auf einem im Jahre 2010 von Dr. Eichhorn organisierten Patiententag in Planegg bei München gab es einen Vortrag von Frau Prof. Pachmann und eine anschliessende interessante Debatte mit Prof. Bonkhoff. Wolfhard Frost hat dankenswerterweise unter dieser Internet-Adresse einen 9-seitigen Bericht dieser Veranstaltung abgelegt, in dem die Aussagen und Folien von Frau Prof. Pachmann nachzulesen sind.

Bereits 2008: DeBono et al. weisen den Vorteil nach

Der in London tätige, bekannte Prostatakrebs-Forscher und -Kliniker Johann S. de Bono hatte schon im Jahr 2008 für das metastasierte Prostatakarzinom den Vorteil einer Erfassung zirkulierender Tumorzellen für die Voraussage, aber auch für die Überwachung des Therapie-Verlaufs nachgewiesen: "Circulating Tumor Cells Predict Survival Benefit from Treatment in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer".

Dabei spielt die Zahl von 5 CTCs (Circulating Tumor Cells) pro untersuchten 7,5 mL Blut eine wichtige Rolle: "Patients were categorized prospectively as having either Unfavorable (>5 CTC/7.5 mL) or Favorable ( < 5 CTC/7.5 mL) CTC counts. This dichotomous cutoff has been previously defined in studies of breast cancer, and from our own preliminary modeling data (8, 9)." Diese Zahl ist also bei früheren Studien zum Brustkrebs und eigenen Modellierungen herausgekommen. Kleiner 5 CTCs, gut, grösser 5 CTCs, schlecht.

Wie eindrucksvoll diese Unterscheidung sich in dieser Studie darstellt, sieht man an einer der Graphiken, die das Gesamtüberleben OS (Overall Survival) in den verschiedenen Gruppen darstellt:

2011: Abiraterone-Zulassungsstudie nutzt CTCs + LDH

Im Mai 2011 wurde im NEJM das Ergebnis der Phase-III-Zulassungs-Studie für Abiraterone veröffentlicht.

Im Juni 2011 wurde anlässlich des Treffens der amerikanischen Onkologen (ASCO-2016) als zusätzliche Auswertung zu dieser Zulassungsstudie präsentiert, dass sich CTCs zusammen mit LDH besser für die Vorhersage eignen als PSA.

CTCs bei 3 Krebs-Entitäten

Prof. Pantel zeigte in seinem Vortrag, dass CTCs beim Brustkrebs, beim Darmkrebs und beim Prostatakrebs (unter Bezug auf die o.a. Studie von De Bono 2008) als prognostischer Marker nachgewiesen worden sind.

CTC als unabhängiger Marker beim Brustkrebs

In einer Veröffentlichung von Mai 2016 "Pooled Analysis of the Prognostic Relevance of Circulating Tumor Cellss in Primary Breast Cancer" wurde gezeigt, dass das Vorhandensein von CTCs ein unabhängiger Marker ist für "poor disease-free, overall, breast-cancer specific, and distant disease-free survival", also für a) die Unwahrscheinlichkeit einer Heilung, b) das Gesamtüberleben, c) das Brustkrebs-spezifische Überleben sowie d) das Metastasen-freie Überleben.

Schon 2010 wurde auf einem Brustkrebs-Symposium gezeigt, dass es ein vierfach höheres Risiko für ein Brustkrebs-Rezidiv gibt, wenn die Anzahl CTCs im Blut grösser 5 ist. Beides hier in der Folie:

Ist die CTC-Methode "exotisch" ?

In dem schon angeführten feature des Deutschlandfunks vom 06.11.2016 wird Prof. Pantel ab Minute 22:10 ein eigener Abschnitt gewidmet, allerdings mit der Überschrift "Der Exot der Liquid-Biopsy-Welt". Hier der entsprechende Abschnitt zitiert:

Der Exot der Liquid-Biopsy-Welt

Am Krebszentrum der Universität Hamburg leitet Klaus Pantel das Institut für Tumorbiologie. Auch ihm geht es um die Krebsdiagnose aus Blut. Nur seine Strategie ist eine andere: "Das ist das Gerät. Der Kasten kann Tumorzellen aus dem Blut anreichern und sie auch sichtbar machen."

Die meisten Forscher setzen weltweit auf DNA als den Teil eines Tumors, den es zu finden und zu analysieren gilt. Klaus Pantel ist in der Liquid-Biopsy-Welt ein gewisser Exot. Warum fischt er nach Zellen? "Die Antwort ist total einfach: Viele, viele Informationen, die wir brauchen, um Therapien vorhersagen zu können, können sie nicht durch die Analyse der DNA alleine bekommen. Das ist nur ein eingeschränkter, sicherlich sehr interessanter Bereich, aber nur ein eingeschränkter."

Tatsächlich schwimmen im Blut von Krebspatienten auch vereinzelt intakte Tumorzellen, und die liefern umfassendere Informationen über den Krebs als die geschredderte DNA. Rein technisch ist das Abfischen aus Blutproben dagegen eine noch größere Herausforderung: "Wir kriegen üblicherweise eine Blutprobe von zehn Millilitern, das ist in der Klinik auch eine Größe, die man gut abnehmen kann, und wir haben bei Patienten, die in einem ganz frühen Stadium sind, also gerade diagnostiziert, noch keine Streuung als Metastasierung sichtbar, da haben wir dann manchmal auch nur eine oder zwei Tumorzellen in diesen zehn Millilitern."

Eine oder zwei Krebszellen. Bei mehreren Millionen Blutzellen. Mittlerweile gelingt es, auch diese sprichwörtlichen Nadeln aus dem Heuhaufen herauszuholen, zum Beispiel über ultrafeine Filter. Und tatsächlich sind die Hamburger damit jetzt einen großen Schritt vorangekommen. Sie untersuchten Patienten, die eigentlich als von Krebs geheilt galten, also keinen mit üblichen Methoden detektierbaren Krebs mehr in sich trugen. Und  überwachten ihr Rückfallrisiko: "Ein Beispiel aus der Brustkrebsstudie, die wir vor kurzem veröffentlicht haben, hat gezeigt: Wenn wir fünf oder mehr Zellen pro diesen zehn Millilitern finden, dann ist das Risiko, einen Rückfall zu erleiden, vierfach erhöht. Und das ist schon ein substantieller Wert."

Die Diagnostik von Blut-DNA nicht überschätzen

Weshalb der Ansatz, sich bei der Liquid Biopsy auf die Zell-Ebene zu konzentrieren, vernünftiger erscheint, kann auch an der Problematik aufgezeigt werden, die sich mit der Diagnostik von frei im Blut schwimmender DNA einhergeht: Da ja nach Mutationen gesucht wird, setzt dies für eine valide Krebs-Diagnose voraus, dass auch wirklich 100%ig klar ist, dass Mutationen Krebs erzeugen bzw. den Anfang einer Tumorentwicklung darstellen. Dies muss aber nicht unbedingt so sein. Zumal frei schwimmende DNA oder RNA von irgendwelchen Zellen aufgrund physiologischer oder pathologischer Prozesse freigesetzt worden ist und für sich genommen lediglich einen Hinweis auf den Zustand der Zellen geben können. Im Gegensatz zur Detektion von tatsächlichen Krebszellen, die auf der Wanderschaft sind, können DNA-Partikel nicht irgendwo einen neuen Krebs-Klon ansiedeln.

Hierzu hatte Prof. Pantel in dem Deutschlandfunk-Beitrag bemerkt: "Wir lernen gerade, dass bei alternden Menschen, also nicht Patienten, sondern jeder über Mitte 50, dass wir dort vermehrt Tumor-ähnliche DNA-Fragmente im Blut finden. Das heißt, es ist nicht so einfach, wie man sich das ursprünglich vorgestellt hat: Wir nehmen jetzt eine besonders häufige Tumormutation - und da sind wir mit unserer Krebsdiagnostik. Und es ist glaube ich nicht damit getan, einfach mehr Krebsdiagnosen zu schaffen."