BNfPK_statement_zum_IQWIG_Bericht

Stellungnahme zur Nutzenbewertung des Sipuleucel-T / Provenge durch das IQWIG
Rudolf Stratmann, Sepp Blaim
Sonntag, 18.01.2015

Die Stellungnahme runterladen mit Fussnoten, bitte hier

Abkürzungen/Fachbegriffe:

IQWIG = Institut für Qualität und Wirtschaftlicheit im Gesundheitswesen, www.iqwig.de
viszeral = die Eingeweide betreffend
kastrationsresistent = die Androgenblockade (chemische Kastration) wirkt nicht mehr
OS = overall survival, Gesamtüberleben
NHS = National Health Service, staatliches Gesundheitssystem Grossbritannien
NICE = National Institute for health and care excellence (das IQWIG von UK)
ERG = Evidence Review Group, Kommentatoren der lfd. Provenge-Bewertung des NICE
RCT = Randomized Controlled Trial = Randomisierte kontrollierte Studie
ASCO = American Society of Clinical Oncology = US-amerik.Onkologen-Gesellschaft
APC8015F = Bezeichnung des eingefrorenen Produktes im Placebo-Zweig der 3 Studien
D9901 = Erster Sipuleucel-RCT, 127 Patienten, am 05.07.2000 bereits registriert
D9902 = Zweiter Sipuleucel-RCT, 98 Patienten
D9902A = Dritter Sipuleucel-RCT = IMPACT = Zulassungstudie, 512 Patienten
Salvage = Rettungs-Therapie nach Versagen anderer Therapien oder Nicht-Ansprechen
PAP = Prostatic Acid Phosphatase = Prostataspezifische saure Phosphatase
mCRPCa = metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Indikation:

„Behandlung des asymptomatischen oder minimal symptomatischen, metastasierenden (nicht viszeral), kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei erwachsenen Männern, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist.“

Form der Stellungnahme:

Da das IQWIG-Gutachten bereits vorliegt, wird sich darauf bezogen. Die Beantwortung des üblichen IQWIG-Fragenkatalogs, der zu Beginn der Nutzenbewertung durch das IQWIG an die Patientenorganisationen verschickt wird, hat in diesem Fall leider nicht geklappt, weshalb hier nur einzelne Fragestellungen dieser Fragensammlung aufgegriffen werden.

Zusammenfassung:

Das IQWIG kommt in seinem Nutzenbewertungsbericht Nr. 269 zum Sipuleucel-T vom 23.12.2014 zusammenfassend zu dem Ergebnis, dass ein „Zusatznutzen … gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ... nicht belegt“ (S.8) sei. Zu diesem Ergebnis kommt das IQWIG insbesondere durch die Meinung, dass für den Endpunkt Gesamtüberleben (OS) „keine vewertbaren Daten“ vorgelegen hätten (S.6).

Diese Beurteilung ist nicht nur für alle, die mit einem fortgeschrittenen Prostatakarzinom und evtl. den entsprechenden Metastasierungen zu kämpfen haben, eine herbe Enttäuschung, es ist auch eine überraschend weitab entfernt liegende Positionierung gegenüber der aktuellen wissenschaftlichen Debatte über das klinische Potential des Sipuleucel-T beim Prostatakarzinom im speziellen und von Immuntherapien im allgemeinen.

Unter Rückgriff auf ein altes, in der Anfangsphase der klinischen Erprobung des Sipuleucel-T ins Feld geführtes Argument, dass evtl. die frühere Anschlussbehandlung mit Taxotere im verum-Zweig gegenüber dem Placebo-Zweig (im Median 2,4 Monate später) für den Vorteil beim OS von 4,1 Monaten verantwortlich ist, stellt das IQWIG die Spekulation in den Raum, dass „nicht auszuschließen“ sei, „dass der in den Studien beobachtete OS-Effekt allein darauf zurückzuführen sei“. Allerdings wird dieses (schon seit Jahren in der Debatte kaum mehr vorgetragenes) Skeptiker-Argument nicht einer Überprüfung unterzogen, sondern es wird vielmehr unzulässigerweise sofort auf die Nicht-Verwertbarkeit der Daten geschlossen.

Gegenüber der Beurteilung des IQWIG sind wir der Auffassung, dass

=> der in drei randomisierten kontrollierten Studien, darunter der grossen Zulassungsstudie IMPACT, aufgezeigte Vorteil beim OS konsistent, methodisch sauber, glaubwürdig ist;

=> in zwei retrospektiven Auswertungen der IMPACT-Studie durch Schellhammer et al., 2013, und Drake et al., 2014, ein noch viel grösserer Vorteil im Gesamtüberleben bei relativ niedriger Tumorlast sowie das Einsetzen einer Antigen-Kaskade gezeigt wurde, was nicht auf das vom IQWIG unterstellte Nicht-Vorhandensein eines Zusatznutzens, sondern auf ein im Gegenteil noch grösseren Zusatznutzen als den in der Zulassungsstudie hinweist;

=> die therapeutische Option der Immuntherapie des Prostatakarzinoms aufgrund des unbezweifelbaren Nutzens für die Patienten unbedingt in das GKV-System eingeführt werden muss, auch wenn die Kostenfrage einer eigenen Erörterung bedarf, wofür wir sehr plädieren;

=> die hinter der IQWIG-Beurteilung zu vermutenden Wirtschaftlichkeitsüberlegungen sollten den Blick darauf, dass es sich beim Sipuleucel-T um eine echte therapeutische Innovation handelt, nicht verstellen. Niemand mehr, auch das NICE nicht, das im übrigen aus Kosten-/Nutzen-Erwägungen das Provenge für den NHS nicht empfiehlt, bezweifelt diesen innovativen Charakter – insofern ist die IQWIG-Positionierung ein nicht hinzunehmender Rückschritt.

Stellungnahme im einzelnen:

Kern der negativen Beurteilung des Sipuleucel-T durch das IQWIG ist die Zurückweisung des in allen drei RCTs ausgewiesenen OS-Vorteils unter Hinweis auf das grosse Verzerrungspotential dieses Endpunktes aufgrund des Studien-Designs.

Das IQWIG schreibt:

"Für den Endpunkt Gesamtüberleben waren die vorliegenden Ergebnisse nicht sinnvoll interpretierbar. Während die Patienten im Sipuleucel-T-Arm auf eine weitere Therapie nach Maßgabe des behandelnden Arztes wechselten, haben die Patienten in der Scheinbehandlungsgruppe aller 3 Studien nach Progression überwiegend (ca. 67 %) eine Behandlung mit Sipuleucel-T begonnen. Im Sipuleucel-T-Arm bestand die weitere Behandlung bei einem großen Teil der Patienten aus Docetaxel, das nachweislich einen Effekt auf das Gesamtüberleben besitzt. Da der Einsatz von Docetaxel in der Kontrollgruppe im Median (vermutlich) später erfolgte als in der Interventionsgruppe (2,4 Monate später in der IMPACT-Studie, keine Angaben für die Studien D9901 und D9902A), wurde diesen Patienten eine wirksame Therapie also länger vorenthalten. Dies kann unter der Annahme, dass Sipuleucel-T keinen Effekt auf das Gesamtüberleben hat, eine relevante Benachteiligung der Kontrollgruppe bewirken (Unterschied der medianen Überlebenszeiten in der IMPACT-Studie 4,1 Monate). Es ist nicht auszuschließen, dass der in den Studien beobachtete Effekt im Gesamtüberleben allein darauf zurückzuführen ist." (S. 5)

 Die Docetaxel-Zulassungsstudie von Tannock et al., 2004 [IQWIG-Lit #17], zeigte einen OS-Vorteil von 2,4 Monaten gegenüber Placebo (Mitoxantrone), in dem Update von Berthold et al., 2008 [IQWIG-Lit #11], wurde dieser auf 2,9 Monate erhöht. Wie soll unter der Annahme, dass Sipuleucel-T unwirksam ist, aus einem um 2,4 Monate verzögerten Einsatz des Docetaxel ein 4,1-monatiger OS-Vorteil herauskommen? Diese Frage stellt das IQWIG ebensowenig wie es die alternative Annahme, dass Sipuleucel-T wirksam ist, durchdiskutiert.

Auf dem ASCO-Kongress 2011 haben Gomella et al. in einer Poster-Präsentation genau dieses getan und gezeigt: „Post-Progression Treatment with APC8015F may have Prolonged Survival of Subjects in the Control Arm of Sipuleucel-T Phase 3 Studies“. Zitat, übersetzt: „Wie berichtet, bekam die Mehrheit der Patienten im Placebo-Arm der IMPACT-Studie zum Zeitpunkt der Progression eine salvage therapy mit dem eingefrorenen Produkt. Wir haben über diese Analyse der Behandlung mit APC8015F nach Progression bereits berichtet. Dieses Studien-Design hat tatsächlich das Überleben der Teilnehmer im Kontroll-Arm der Sipuleucel-T Phase-III-Studien verlängert, was möglicherweise den absoluten OS-Vorteil im Behandlungsarm herabgesetzt hat. Diese Zweit-Analyse legt nahe, dass der absolute OS-Vorteil des Sipuleucel-T bei 10,9 Monaten und möglicherweise noch mehr liegen könnte, wenn die salvage therapy im Placebo-Arm berücksichtigt wird.“

Eine zweite wichtige Veröffentlichung in längerer Nachbeobachtungszeit von Schellhammer et al., 2013, zeigt, das der OS-Vorteil des Sipuleucel-T umso grösser ist, je geringer die Tumorlast, gemessen am Einstiegs-PSA. Im untersten Quartil (PSA <=22) wurde gar eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von 13 Monaten gemessen, während sich im obersten Quartil (PSA > 134) der OS-Vorteil auf 2,8 Monate belief. Wenn das IQWIG ein Mangel an auswertbaren Daten beklagt, bitte, es gibt davon immer mehr.

Die retrospektive Auswertung von Drake et al., 2014, liefert darüberhinaus Hinweise auf das Vorhandensein einer Antigen-Kaskade, im Sinne der Induktion einer sich aufschaukelnden Immunreaktion. Da Sipuleucel-T auf das PAP als Antigen zielt und das Immunsystem mit der Produktion von Immunglobulin G (IgG) als Antikörper reagiert, ist der Nachweis einer solchen Reaktion im verum-Zweig und das Ausbleiben einer solchen im Placebo-Zweig ein sehr verwertbares Datum, auch um die ablaufende Immunreaktion sich vorstellen zu können.

Die vom IQWIG unter einseitiger Annahme, dass Sipuleucel-T für das Gesamtüberleben nicht wirksam ist, vorgebrachte Spekulation, das Docetaxel sei für den Vorteil verantwortlich, muss demzufolge entgegengehalten werden, dass die Ergebnisse aller drei vorliegenden RCTs mit ihrem besonderen Studien-Design eher nahelegen, eine grosse Wirksamkeit des Sipuleucel-T zu unterstellen, unter Berücksichtigung der beiden retrospektiven Auswertungen der IMPACT-Studie und mit Blick auf die nicht von der Hand zu weisenden dokumentierten Immunreaktionen.

Im übrigen kann in dem TAX327-update von Berthold et al., 2008, nachgelesen werden, dass die Annahme, eine verzögerte Gabe des Docetaxel habe signifikante Auswirkungen auf das OS, nicht zutrifft: In general, the chances of prolonging survival with D3P seemed similar among patients with higher and lower disease burden as indicated by level of serum PSA, the presence or absence of substantial pain, and the QOL or performance score.“ (Generell hatten die Patienten vergleichbare Chancen auf eine Verlängerung des Gesamtüberlebens, ob sie nun eine höhere oder eine niedrigere Tumorlast, durch das PSA-Level angezeigt, hatten, ob sie Schmerzen hatten oder nicht, wie ihr Lebensqualitäts- oder Leistungs-Index war. - Diese Aussage bezieht sich auf die Subgruppenbildung der TAX327-Docetaxel-Zulassungsstudie. Man muss zum Verständnis nur schlussfolgern, dass eine um 2,4 Monate verzögerte Gabe des Docetaxel im Placebo-Arm der IMPACT-Studie nach Einsetzen der Krankheits-Progression zu einem PSA-Anstieg und zu einer Erhöhung der Tumorlast geführt haben wird.)

Auch die verstärkten Nebenwirkungen wie Kopfschmerz oder Fieber im Test-Zweig sind Zeichen einer tatsächlich vorhandenen Immunreaktion und können nicht isoliert vom Zweck der Therapie einfach als negativ verbucht werden. Dass das IQWIG „in der Gesamtschau auf Endpunktebene ausschließlich negative Effekte“ konstatiert, könnte sich zu einem folgenschweren Irrtum der IQWIG-Beurteilungs-Geschichte herausstellen, angesichts der wachsenden Zahl von Ansätze zur Immuntherapie solider Tumoren, insbesondere auch denjenigen mit dendritischer Zelltherapie.

In dem Bericht der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) zu Provenge wurde festgestellt, daß Sipuleucel-T „als weniger toxisch bewertet wird als andere Therapeutika (wie z. B. Abirateronacetat und Enzalutamid), die derzeit zur Behandlung von Patienten mit mCRPC zugelassen sind.“

Das IQWIG verweist in seiner negativen Bewertung des Gesamtüberlebens auch auf das Minderheiten-Votum des CHMP: „Die Mitglieder führten an, dass der beobachtete Effekt im Gesamtüberleben nicht durch Vorteile im progressionsfreien Überleben gestützt werde. In der Hauptstudie (IMPACT) werde Docetaxel in der Interventionsgruppe häufiger eingesetzt als in der Kontrollgruppe. Ein möglicher Effekt von Sipuleucel-T könne nicht ausgeschlossen werden, allerdings sei er aufgrund der Ungleichheiten zwischen den Behandlungsarmen bei den Folgetherapien nicht einschätzbar.“ (S.47)

Die „divergierende“ Positionierung von 13 CHMP-Mitgliedern (von 51) kann auf S.134 der EPAR-Langfassung nachgelesen werden. Allerdings bezweifeln sie nicht die 4,1 Monate Überlebensvorteil, wie es das IQWIG tut: „Statistical evaluation highlighted that an effect of Provenge cannot be excluded, however, the size of the effect and potential bias due to imbalance in post progression therapies cannot be estimated based on the available information;“ Sie bemängeln also lediglich, dass die genaue Grösse des Effektes nicht abgeschätzt werden könne, während das IQWIG kurzerhand den Effekt insgesamt als nicht bewertbar ansieht.

Zu dem Argument, „der beobachtete Effekt im Gesamtüberleben“ sei „nicht durch Vorteile im progressionsfreien Überleben gestützt“ ist zu sagen: Immuntherapien haben eine fundamental andere Wirkungsweise als herkömmliche onkologische Therapeutika. Dazu gibt es u. a. eine Veröffentlichung von Eric Small und Lawrence Fong, in der sie Kantoff PW und Schellhammer PF wie folgt zitieren: Comparison with the sipuleucel-T trials is instructive. It has been hypothesized that this disconnect between TTP and overall survival may be a result of the fact that immunotherapy takes time to have a biologic effect, so earlier metrics of effect are missed because of relatively short-term disease progression, whereas the longer-term benefit becomes apparent in overall survival figures.“

Mittlerweile wissen wir aus neueren Beobachtungen anderer Immuntherapeutika, daß es im Extremfall sogar zu einer Progressionsbeschleunigung für einige Monate kommen kann wie eine Subgruppenanalyse mit Ipilimumab bei Melanompatienten verdeutlicht hat („Immune related Response Criteria“), trotz unzweifelhaft festgestellten verbesserten OS.Das Argument, das positive OS werde nicht durch ein progressionsfreies Überleben begleitet und stelle somit die Wirksamkeit generell in Frage, ist überholt und kann auf Immuntherapeutika nicht angewendet werden.

Dieser Punkt wird auch von den wissenschaftlichen Beratern des NICE in UK seriöser betrachtet als es das IQWIG tut:„There was a lack of consistency between time to disease progression and OS outcomes. This may be due to confounding, or may be due to a treatment effect of immunotherapy. A delayed onset of the effect of immunotherapy may mean that full therapeutic effect was not reached prior to disease progression.“ („Es gab eine Inkonsistenz zwischen den beiden Endpunkten Zeit bis zur Progression und OS-Vorteil. Dies kann an Störfaktoren liegen oder an der Wirkweise der Immuntherapie. Ein verzögertes Eintreten der Immuntherapie-Wirkung kann bedeuten, dass der volle therapeutische Effekt vor dem Eintreten der Krankheits-Progressionnicht erreicht wurde.“ - zitiert aus einem Papier der ERG=Evidence Review Group der Uni Sheffield, noch unveröffentlicht, wird im Februar im Zuge der NICE-Veröffentlichung zum Provenge mit veröffentlicht.)

Das IQWIG kritisiert allerdings zu Recht, dass „der pU auf die methodischen Probleme der unterschiedlichen Weiterbehandlungen … nicht eingeht“. Nur stellen sich beim mCRPCa (wie bei allen schweren Erkrankungen) ethische Grenzen für die Umsetzung methodisch sauberer Studien-Designs. Wäre den Männern im Placebo-Arm zeitgleich mit den Männern im Behandlungs-Arm die Chemotherapie gegeben worden, wäre die Studie zwar methodisch „sauberer“ geworden, aber es wären aller Wahrscheinlichkeit nach die Männer auch im Schnitt früher gestorben, unter der Annahme, dass Sipuleucel-T für das Gesamtüberleben wirksam ist. Wenn das Präferieren der Annahme, dass Sipuleucel-T nicht wirksam ist, lediglich durch das Bemühen, methodisch einfachere Studienverhältnisse zu bekommen, motiviert sein sollte, dürfte der Sinn zusätzlicher Evidenzgewinnung verfehlt sein, geht es doch um die Suche nach Verbesserungen der Situation von schwer Erkrankten. Dies jedenfalls ist aus Patientensicht der einzig akzeptable Ansatz.

Wir haben hier das Grundproblem, das von der o.a. ERG-Gruppe (im Vergleich der 3 Provenge-Studien und der COU-AA-302-Abiraterone-Studie, die in UK offenbar als Vergleichstherapie diente) auf den Punkt gebracht wird: „All trials were large enough to be adequately powered for endpoints … and provided intention to treat (ITT) analysis. All trials were appropiately randomised, and were blinded until disease progression. Time to disease progression (or alternatively progression-free survival) in all trials was an outcome with a low risk of bias. Following disease progression, risk of bias was introduced by unblinding and the provision of non-randomised post-progression treatment in all trials.“ (Nur der letzte Satz übersetzt: „Dem Einsetzen der Krankeits-Progression folgend wurde das Risiko für systematische Fehler eingeführt, indem die Studien entblindet wurden und in allen Studien eine nicht-randomisierte Behandlung nach Krankheits-Progress bereitgestellt wurde.") (Anmerkung: Das englische Wort „bias“ wird vom IQWIG durchgehend mit „Verzerrung“ oder „Verzerrungspotential“übersetzt, dementsprechend würde dieser Satz heissen: „Dem Einsetzen der Krankheits-Progression folgend wurde das Verzerrungspotential in allen Studien erhöht, indem ...“)